Dr. Chang の 血液腫瘤筆記本

一個荷蘭最新的研究指出

JAMA Oncology (http://oncology.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2212208)

在化療期間   多吃某些魚類或魚油

有可能會增加血中  fatty acid 16:4(n-3) 的濃度

而這一種脂肪酸與化療抗藥性有關 (根據老鼠的動物實驗)

然而這樣的研究可能有許多的bias

如recall bias等等

過去也有研究認為魚油會增加prostate cancer的風險

也有些研究持相反意見

究竟誰對誰錯   可能還需設計更佳良好的研究來證明

NEPA combo  是對抗化療引起的噁心嘔吐的一個新的複合藥物

為 netupitant (NK1抑制劑) + palonosetron (5-HT3抑制劑 ; 即Aloxi)

等於是把目前市面上  可以獲得的最強的兩類藥物組合在一起

一個大型的臨床試驗比較  NEPA combo vs. Aloxi alone

1) 急性期(<24小時)內不會嘔吐  不會使用救援性藥物的比例  (98.5% vs 89.7%)

2) 慢性期不會嘔吐的機率 (90.4% vs 80.1%)

3) 整體而言  也有很好的效果 (90.4% vs 80.1%)

不知道台灣什麼時候會有這個藥  什麼時候健保會給付 ... ?

從第一屆唐獎生技醫藥獎談癌症免疫治療的展望

前言

    2014年6月19日，眾所矚目的第一屆唐獎之生技醫藥獎得獎者出爐，是由美國學者詹姆斯‧艾利森(James P. Allison)與日本學者本庶佑(Tasuku Honjo)共同獲獎，以表彰他們在癌症免疫治療所做出的卓越貢獻。艾利森博士目前服務於美國德州大學安德森癌症中心(MD Anderson cancer center)免疫治療研究平台執行主任，其於1995年(當時還在加州大學柏克萊分校)率先發現細胞毒殺T淋巴球抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4)的抑制劑具有抗腫瘤效果，而本庶佑博士目前為京都大學醫學研究科免疫基因醫學講座之客座教授，其於1992年發現細胞程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1, PD-1)，CTLA-4、PD-1可說是當今最為熱門的癌症免疫治療話題，然而兩者的發展至今都有約20年左右的時間，才逐漸成熟並獲得成功。而癌症的免疫治療一路走來也是跌跌撞撞，困難重重。100多年前，柯里醫師(William Coley)提出了類似的觀念，他是一位在美國紐約癌症醫院(史隆凱特靈癌症紀念醫院前身)的骨科醫師，他觀察到一位肉瘤的病人在一次嚴重的表皮感染過後，腫瘤竟意外消失，他大膽提出感染可以引發身體的免疫反應，進而對抗腫瘤。於是他試圖將處理後的死菌(又稱為柯里毒素)注射到病人體內，來引起免疫反應，並發表了幾個治療成功的案例，當然這樣的想法在當時受到相當大的挑戰。1957年，Thomas與Burnet提出癌症免疫監控(immune surveillance)的概念⁽¹⁾；2002年，Schreiber提出癌症免疫編輯(immunoediting)觀念，認為癌症的形成，是從清除(elimination)、平衡(equilibrium)、逃脫(escape)，3個”E”的過程⁽²⁾。以下針對CTLA-4與PD-1的理論基礎與臨床應用做簡單的介紹。

唐獎成立之背景

    「唐獎」，有東方諾貝爾獎之稱，是台灣潤泰集團總裁尹衍樑先生於西元2012年12月捐助成立，為目前世界上獎金最高的學術獎，比諾貝爾獎的獎金還要高。其成立精神乃因現今人類在享受文明、科技所帶來豐碩果實與便利的同時，人類也同時面對氣候變遷、貧富差距、道德式微等考驗，為鼓勵世人重新省思、永續發展，做出更多有利人類的研究，另外也特別與諾貝爾獎有所區隔，在諾貝爾獎六種獎項(物理、化學、生理醫學、文學、和平、經濟)之外，設立永續發展、生技醫藥、漢學、法治四大獎項，每兩年頒發一次，第一屆已於2014年6月公布獲獎名單。

T細胞、抗原呈現細胞與腫瘤細胞間的關係

    免疫學是一門相當複雜的學問，我們主要聚焦在T細胞如何活化，其與抗原呈現細胞(antigen presenting cells, APC)的關係，T細胞如何作用在周邊組織或腫瘤細胞，腫瘤細胞如何逃脫免疫細胞的攻擊，以及我們如何利用這複雜的交互關聯來達到治療癌症的目的。

    T細胞免疫的過程牽涉許多步驟，首先帶有某種抗原的細胞會先與T細胞結合認識，進行T細胞的篩選與淘汰，此即為clonal selection，之後T細胞在淋巴組織中活化、增生，之後移行到身體發炎或與其對應組織抗原處，執行其免疫功能⁽³⁾。

以上T細胞的活化或抑制的過程，需要有兩個訊號的傳入，第一個訊號是由抗原呈現細胞(可以是樹突細胞或腫瘤細胞等)藉由主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex, MHC)將抗原〔通常是一些胜肽類(peptide)〕呈現給T細胞上的T細胞接受器(T cell receptor, TCR)，而第一個訊號的傳入，可以發生在淋巴結(主要是樹突細胞與T細胞間的作用)或是周邊組織、腫瘤(如腫瘤細胞與T細胞的作用)。第二個訊號則是由抗原呈現細胞上許多種的配體(ligand)與T細胞上的接受器結合後產生，可以是刺激性的訊號，也可以是抑制性的訊號(如圖一)⁽⁴⁾。

    抗原呈現細胞上的配體，有兩大類，B7家族(B7 family)、腫瘤壞死因子家族(tumor necrosis factor family)；B7-1(即CD80)、B7-2(即CD86)、PD-L1(PD-1 ligand)、PD-L2(PD-2 ligand)即是B7家族的成員⁽⁵⁾，舉例來說，當B7-1與T細胞上CD28接受器結合，便會傳遞刺激性的訊號，而造成T細胞的活化，若B7-1與T細胞上的CTLA-4接受器結合，便會傳遞抑制性的訊號，造成T細胞的抑制。最終T細胞是活化或是抑制，則是依二個訊號之間的平衡，若是刺激性的訊號較強，則T細胞便會活化，反之亦然。然而身體很奇妙，當T細胞被活化後(如B7-1與CD28結合)，T細胞會產生較多的抑制性接受器(如CTLA-4)，以便對T細胞的活化產生煞車的效果，這在免疫學上，對於維持自我耐受性(self tolerance)，以避免產生自體免疫疾病有很重要的貢獻；另外對於身體受到感染後，也可以對免疫系統產生煞車的效用，以避免免疫系統對組織的過度傷害。以上這樣的生理機制，我們稱之為免疫檢查站(immune checkpoints)，癌症研究者也很聰明，想利用人體本身免疫系統這套微妙又複雜的絕妙武器，來達到讓自己的免疫細胞達到殺死癌細胞的目的。

嶄新的癌症免疫治療 – 免疫檢查站的臨床應用

    如何強化自身的免疫能力來對抗癌症，特別是加強T細胞作用能力，一直是研究癌症的學者長久以來亟欲突破的治療方式。從圖一我們知道，目前有許多的免疫檢查站已被發現，然而直到今日，研究最深入的就是CTLA-4以及PD-1，也就是今年唐獎生技醫藥獎獲獎的兩位學者的研究主題。有關CTLA-4及PD-1的發展過程以及臨床實驗結果敘述如下：

(一) CTLA-4

CTLA-4最早在1987年被學者Brunet提出，當年發表在Nature雜誌，除了了解到CTLA-4屬於免疫球蛋白家族，也發現CTLA-4主要表現在活化的淋巴球上。1995年老鼠的動物實驗發現，CTLA-4 knockout(CTLA-4(-/-))的老鼠在出生一個月後很快就死亡，死因為瀰漫性的淋巴增生以及嚴重自體免疫疾病。由於這個實驗的啟發，艾利森大膽提出，若是將利用單株抗體將CTLA-4阻斷，可能可以提升免疫能力，進而殺死腫瘤。艾利森博士在動物實驗成功得證實了將CTLA-4阻斷可以使腫瘤縮小⁽⁶⁾，也因此獲得唐獎的殊榮。

如圖二，在淋巴結或是淋巴器官中，早期的免疫反應(或稱促發期的免疫反應, priming phase)在此發生，抗原呈現細胞將抗原由主要組織相容性複合體呈現給未曾接觸過抗原的T細胞上之T細胞接受器，然而要完成T細胞的活化必須還要第二個共同刺激訊號，如B7與CD28的結合；而在T細胞的活化之後，很快的T細胞細胞膜上的CTLA-4表現往上增加，且CTLA-4會與CD28競爭結合B7，CTLA-4的結合能力比CD28還要高，因而T細胞變成接受到抑制性的訊號，故造成回饋抑制的煞車機制，使得T細胞不要太過活化⁽⁷⁾。至於CTLA-4如何傳遞抑制性的訊號的詳細機轉，目前仍在積極研究中。

也因此若有對抗CTLA-4的單株抗體(如ipilimumab、tremelimumab)，則傳遞抑制的訊號消失，生理性的煞車功能被移除，將可將強T細胞的活化。但也是因為生理性的煞車功能的消失，對於自體組織的耐受性也可能消失，因而產生許多免疫相關的副作用(immune-related adverse effects, irAEs)。

目前有兩個大型的第三期臨床試驗，證明ipilimumab可以明顯增加嚴重型黑色素瘤病人的存活時間。第一個試驗是學者Hodi在2010年發表在新英格蘭醫學期刊，共676位經過治療，第三期無法切除或第四期的黑色素瘤病人，隨機分為單獨使用ipilimumab、ipilimumab加上醣蛋白100疫苗(gp100 vaccine)、單獨使用醣蛋白100疫苗三組，主要試驗終點為整體存活，三組分別為10.0個月、10.1個月、6.4個月，可以看到有使用ipilimumab要比沒有使用ipilimumab要來的好，且有達到統計學上的差異(p<0.001)⁽⁸⁾。另一項更令人印象深刻的是，18%使用ipilimumab的病人可以存活超過兩年，而只有5%單獨使用醣蛋白100疫苗的病人可以存活超過兩年。另外值得一提的是，此試驗只有使用4次的ipilimumab(每隔3周)來做引導治療，如此短的治療卻可以有某些病人達到長期存活，或許與免疫系統得到再教育(re-educate)，並進而重新認識、控制腫瘤有關。

第二個試驗是學者Robert在2011年發表在新英格蘭醫學期刊，收錄502位未經過治療的轉移性黑色素瘤的病人，隨機分為ipilimumab加上化療dacarbazine(dacarbazine過去常用於黑色素瘤，可以增加腫瘤反應率，但卻無法增加存活率)或是單獨使用dacarbazine，主要試驗終點為整體存活，結果有加上ipilimumab那組病人成績明顯較好，11.2個月比上9.1個月，第一年存活率為47.3%比上36.3%，第二、三年存活率也都勝出，達到統計學上明顯差異(p<0.001)⁽⁹⁾。也因為這兩個重要的研究，美國FDA已經於2011年3月份通過ipilimumab於無法開刀或已經轉移的黑色素瘤病人使用。

有關ipilimumab用於黑色素瘤的研究，其腫瘤反應率大約只有10~15%，腫瘤完全消失(complete response, CR)的機會更低，約為1~2%，且達到反應的時間較傳統化療或是酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)為慢，甚至長達6個月才可觀察到腫瘤變小，然而有反應的病人，常常可以看到其反應的時間很長，有機會可以達到長期的腫瘤控制⁽¹⁰⁾。而免疫相關的副作用大概高達60%，而較嚴重(Grade 3-4)的副作用則有15~25%左右。目前有許多的免疫抑制劑可以有效治療免疫相關的副作用，但是相對的，伺機性感染的機會便會上升。

至於ipilimumab用於維持治療或是輔助治療是否有所幫助，目前有許多的臨床試驗正在進行中，相信不久的將來會有答案。

(二) PD-1

本庶佑博士於1992年發現，在動物模式以及細胞株中，當細胞進行細胞程序化死亡(programmed cell death)時，PD-1基因的表現會增加⁽¹¹⁾。在淋巴結中接觸過抗原的T細胞，會經由血流來到周邊組織或是腫瘤，而周邊組織或腫瘤內的這些接觸過抗原的記憶T細胞(antigen-experienced memory T cells)，其PD-1的表現會增加，當其與周邊組織或腫瘤細胞表現上的配體，如PD-L1、PD-L2結合，便會傳遞抑制T細胞活性的訊息，因此可以保護周邊組織因發炎反應所造成的間接傷害，或是使得腫瘤細胞不被T細胞殺死(如圖二)⁽⁷⁾。

在腫瘤的微環境(tumor microenvironment)中，除了腫瘤浸潤淋巴球(tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)常表現許多PD-1外，PD-1的分布較CTLA-4分布更廣泛，B細胞、自然殺手細胞(NK cell)、調節性T細胞(Treg)等也會表現有PD-1⁽¹²⁾，也因此PD-1單株抗體不只作用在T細胞而已，也會連同B細胞、自然殺手細胞、調節性T細胞等來一同對抗腫瘤。另一方面許多腫瘤細胞(泌尿道癌、乳癌、大腸癌、子宮頸癌、胃癌、胰臟癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、淋巴瘤、血癌和骨髓瘤等等)則會表現PD-L1、PD-L2⁽¹³⁾。因此目前認為腫瘤細胞表現PD-L1，來做為腫瘤的一種免疫逃脫機制。這樣的逃脫機制目前發現有兩種方式，第一種是先天性免疫抗性(innate immune resistance)，許多腫瘤細胞內的致癌訊息傳導路徑(oncogenic signalling)會使得腫瘤細胞表面的PD-L1表現增加，因而使得T細胞受到抑制而無法毒殺腫瘤；第二是後天性或是獲得性免疫抗性(adaptive immune resistance)，在腫瘤維環境中，T細胞的抗腫瘤免疫反應中會產生發炎訊號，如伽瑪干擾素(IFN-γ)，而伽瑪干擾素反而會誘發腫瘤細胞產生更多的PD-L1，最後造成T細胞的抑制(如圖三)⁽¹⁴⁾。

然而也因為腫瘤維環境中PD-1、PD-L1、PD-L2的廣泛表現，因而成為癌症免疫治療的絕佳武器。由於PD-1與PD-L1或PD-L2結合會造成T細胞的抑制，所以若能將這樣的結合給予阻斷，如使用對抗PD-1或對抗PD-L1、PD-L2的單株抗體，將使得T細胞活化，來對抗及毒殺癌細胞。在早期的動物實驗中，PD-1基因缺陷的老鼠，會產生自體免疫心肌炎、類紅斑症候群，但不至於像CTLA-4基因缺陷的老鼠幾乎因太強的免疫反應都死亡了。

截至目前，此類治療研究最多的為nivolumab，此為抗PD-1單株抗體，根據一個第一/二期臨床試驗，收錄296位不同類腫瘤的病人，這樣病人都經過很多線的藥物治療，包括黑色素瘤、腎臟癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌，其中107位黑色素瘤病人，有28%的整體反應率，平均的反應時間相當長，為24個月，整體平均存活為17個月，一年的存活率為61%，兩年的存活率為43%。另外腎臟癌的反應率為27%，平均存活大於22個月，非小細胞肺癌反應率為18%。平均存活9.6個月⁽¹⁵⁾，效果相當顯著；也由於這個研究，過去被認為對免疫治療無效的非小細胞肺癌，nivolumab可能也有其治療的角色，讓學者又重新燃起希望。而就黑色素瘤而言，抗PD-1單株抗體的效果可能要比抗CTLA-4單株抗體還要好。雖然nivolumab看起來效果更出色，但仍須有更多的證據來證實，目前有數個第三期臨床試驗正在進行中，不久的將來便會有結果發表。

這個試驗也有研究生物標誌(biomarker)，利用免疫組織化學染色去分析治療前腫瘤內部的PD-L1的表現，共有42位病人的檢體有得到分析資料，發現其中17位病人是沒有PD-L1表現的，而沒有任何一位病人的腫瘤有獲得反應，另外25位病人有PD-L1表現，有9位病人(36%)其腫瘤有獲得反應，這樣反應的差異在統計學上有明顯的差別(p=0.006)。這是目前癌症免疫治療中，生物標誌研究較為明確的一個例子，但一樣仍須更進一步的研究來證實。

其它對抗PD-1或對抗PD-L1、PD-L2的單株抗體還有很多藥物正在進行臨床試驗中，而且研究腫瘤不僅僅侷限在黑色素瘤，腎臟癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、血液癌症等等，癌症免疫治療研究之熱度，由此可見一斑。

癌症免疫治療的挑戰

(一) 免疫治療之反應與傳統化學治療之反應不同

傳統的固態腫瘤反應評估標準(RECIST criteria)並不適用於免疫治療，這是因為免疫治療一開始會造成免疫細胞的浸潤，使得腫瘤看起來更大，並不見得一定是惡化的跡象；Wolchok醫師提出了比較適合免疫治療的評估標準，稱為免疫相關反應評估標準(immune-related response criteria, irRC)，提出有四種反應的型態：腫瘤縮小、腫瘤大小長期穩定或緩慢變小、腫瘤一開始變大後縮小、產生新的病灶後腫瘤再縮小⁽¹⁶⁾。另外免疫治療要達到反應的時間，一般比較長，與傳統化療很不一樣。而一些腫瘤雖然沒有變小，但卻可以長時間維持穩定的病人，可以因此獲得長期存活的好處；也由於以上幾點，讓習慣傳統化療或是標靶治療的醫師們，可能必須了解免疫治療的這些特點，也要熟悉這些免疫相關副作用的處理。

(二) 生物標誌的研究

因為目前免疫治療還是非常昂貴的治療，而且也並非所有病人皆能受益於免疫治療，若有能預測治療效果的生物標誌，那就可以篩選出最能受惠於這些治療的病人。除了上面提到的PD-L1外，還有許多在研究中，其中絕對淋巴球數目(absolute lymphocyte count)，有研究發現其數目越高，臨床治療效果越佳⁽¹⁷⁾，然而仍需更多試驗來證實。

(三) 癌症免疫治療與其他藥物的合併治療

前面提到的後天性免疫抗性，可能會導致單獨使用一種免疫治療時，腫瘤並不會有反應，因此便須考慮加入其他治療。有關癌症免疫治療的合併治療，當前兩個最熱門的免疫檢查站抑制劑的合併治療，由Wolchok醫師所主導的一個關鍵性的研究，可以說是目前最令人期待、效果極佳的一個試驗。結合了ipilimumab(anti-CTLA-4)和nivolumab(anti-PD-1)，共收錄88位晚期黑色素瘤病人的第一期臨床試驗，同時給予兩種藥物的病人，有高達40%的病人獲得反應，甚至以最大且可接受副作用的劑量來治療的病人，其反應率可高達53%，然而較嚴重的免疫相關副作用(grade 3/4)，也有53%的病人會發生，但一般是可逆的⁽¹⁸⁾。合併使用跟過去單獨使用的研究相比，合併使用的反應時間較快，且腫瘤反應率更高，雖然副作用的比率可能更高，但是副作用還算在可以處理的範圍。雖然兩者都屬於免疫檢查站抑制劑，但是作用點或是作用機轉並不完全相同，這樣合併的理由也屬合理，但因為是第一期的試驗，所以需要更大型的臨床試驗來確認，結果相當令人期待。

另外ipilimumab合併顆粒球巨噬細胞群落刺激生長因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)，最早是由艾利森博士在動物實驗中觀察到顯著的抗腫瘤效果⁽¹⁹⁾，在最近一個第二期的黑色素瘤臨床試驗中，發現有合併顆粒球巨噬細胞群落刺激生長因子組較單獨使用ipilimumab組，其反應率或無進展存活期差不多，但是卻有明顯整體存活的改善，這個組合也需更進一步的研究來證實。

其他還包括免疫治療與小分子標靶治療的組合，免疫治療與放射治療的組合，有些因毒性太大而中止試驗，有些還只是初期的研究觀察，還需要更進一步的研究來確認療效。

結語

    癌症免疫治療經過近二十年的努力，除了今年唐獎生技醫藥獎肯定癌症免疫療法外，去年極具權威之科學(Science)雜誌更把這項重大之癌症療法選為年度之最大突破(Breakthrough of the year)，可見癌症免疫療法已漸露曙光，然而還有相當多未知的領域。除了我們目前熟知的CTLA-4、PD-1外，仍有許多的免疫檢查站亟需我們去深入了解，例如ICOS(inducible T cell co-stimulator)、LAG3(lymphocyte activation gene 3)、TIM3(T cell immunoglobulin mucin 3)等等。免疫檢查站有如身體的煞車系統，可以避免免疫系統過度活化造成自體免疫疾病或是組織的過度損傷，然而對於癌症的治療而言，我們卻是想要釋放這個煞車，啟動自身的免疫軍團來攻擊腫瘤。目前臨床試驗最成功的癌症是黑色素瘤，非小細胞肺癌、腎臟癌也有不錯的效果，然而還有許多的癌症其腫瘤細胞上也有免疫檢查站的分布，也亟需我們來研究。癌症免疫治療仍有許多有待解決或突破的問題，包括治療的反應或副作用與傳統化療相當不同、生物標誌的研究，以及如何合併其他的治療來讓治療的效果更上一層樓，打造嶄新的治療策略，癌症病人與腫瘤科醫師們相當期待這天的到來。

本文刊登於  台灣醫界 (2014年9月號)

圖像請參見雜誌原文

大家對於小紅莓(anthracycline)一定不陌生

它屬於抗生素類的抗癌藥 (anti-cancer antibiotic)

這樣的藥物除了小紅莓  還有bleomycin (臨床常用在肋膜固定 pleurodesis), mitomycin (常用於膀胱癌膀胱灌洗)

然而小紅莓(anthracycline)有相當多種藥: doxorubicin, epirubicin, idarubicin, daunorubicin

但是小紅莓最為人詬病的副作用就是 "心臟毒性" (cardiotoxicity)

所以臨床上  雖然藥物可能效果很好   但因藥物累積會有心臟毒性的可能

所以使用都有最大極量  以doxorubicin來說 550mg/m2  而epirubicin 900mg/m2

這使比較可惜之處   於是人類發明了小藍莓 (anthracenedione)

目的就是想要避免心臟毒性   mitoxantrone便是第一個這樣的產物

現今  mitoxantrone  也不孤單了

pixantrone (BBR2778) 是新一代的小藍莓   號稱比mitoxantrone更沒有心臟毒性

主要的臨床試驗有 :

(1) EXTEND PIX301 trial (Clin Lymphoma Myeloma. 2006 Sep;7(2):152-4.)

140位病人  接受過2線以上, 復發或難治的B細胞淋巴瘤

(relapsed or refractory aggressive B-cell NHL who had received at least 2 previous therapies)

分成 pixantrone 或 醫師選擇化療

無進展存活期  5.3月 vs. 2.6月 (勝出!!)

整體存活期   10.2月 vs. 7.6月 (勝出!!  但未達統計 < 0.05)

(2) PIX306 trail  (phase 3 trial)  (http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search/view?cdrid=697997&version=HealthProfessional)

病人族群也是復發或難治的B細胞淋巴瘤 (接受過1-3線)

Pixantrone + Rituximab   vs.   Gemzar + Rituximab

目前進行中   預計2015年會有結論

小藍莓似乎都用在淋巴瘤    不知道用在乳癌效果如何???

期待這個藥物...

圖片來源 : N Engl J Med 2014; 370:e27April 24, 2014DOI: 10.1056/NEJMicm1309906

這是服用 "紓癌特"  (Sunitinib = Sutent) 的病人的頭髮

我們知道目前紓癌特可用於  1. 腎臟癌  2. 腸胃道基質瘤  3. 胰臟神經內分泌腫瘤

其抗癌機轉主要是  對抗血管上皮生長因子 (VEGF)  來達到縮小腫瘤的目的

然而它不是只有抑制VEGF路徑   它是屬於多靶標的藥物 (multi-target)  

也就是還會抑制其他訊息路徑  包括: PDGF, c-KIT, RET, Flt3...等等

其中c-KIT路徑受抑制  會使得頭髮或皮膚的黑色素melanin合成減少

所以皮膚或頭髮會變顏色   常常會變得稍黃

這個病人就是因為服用紓癌特造成的頭髮變色

白、黑、白、黑間隔   是因為黑色是藥物停用的時候

而白色是有服用藥物的時候   因而形成這有趣的畫面  

這不是挑染喔 !!!!!!!!

前言

    “化學治療”(chemotherapy)這個名詞是由諾貝爾醫學獎得主，德國科學家保羅‧埃爾利希(Paul Ehrlich)於西元1900年代首先提出，他將化學治療定義為，藉由使用化學藥物來治療疾病。然而當時的治療效果並不好，也因此手術與放射線治療主宰了整個癌症的治療一直到1960年代。然而癌症的治療成果一直停留在一個平原期，沒有因為更進步的外科手術或放射線治療而有所進展，這可能是因為癌症微轉移(micrometastases)的關係，而在1960年代以後，漸漸的將全身性的化學治療合併入癌症的治療中，整個癌症治療的成績便逐步上升。

    儘管化學治療、標靶治療的蓬勃發展，這時卻慢慢發現，腫瘤會對化學治療、單株抗體(monoclonal antibody)、酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor)產生抗藥性，也就是藥物失效了，而造成疾病的再次進展。以下將就癌症治療的發展簡史、重要的腫瘤抗藥性機轉、個別癌症的抗藥性機轉的研究及其解決之道來做簡單的討論。

癌症治療藥物發展簡史

1. 20世紀初期：1910年代，George Clowes成功發展出第一個腫瘤移植的動物模式(transplantable tumor system)，如此腫瘤藥物治療才有標準化的模式，而得以快速發展。另外1939年Charles Huggins首次成功的以賀爾蒙治療前列腺癌的病人，也因此獲得諾貝爾醫學獎⁽¹⁾。
2. 二戰及戰後時期：有兩個主要的進展，第一、發現氮芥子氣(nitrogen mustard)對於淋巴瘤有效果；第二、Farber醫師發現了抗葉酸藥物「methotrexate」對於兒童血癌有很好的效果，Farber醫師奮鬥的故事令人尊敬、也為人所津津樂道。而後來烷化劑(alkylating agent)以及抗腫瘤抗生素(antitumor antibiotics)也陸續發展出來，Charles Heidelberger也發展出5-fluorouracil(5-FU)來治療許多種固態腫瘤，以及華裔科學家李敏求以methotrexate成功治癒了絨毛膜癌⁽²⁾。
3. 1960-1990年代：此時化學治療藥物開始加速發展，何杰金氏淋巴瘤、兒童血癌可以被治癒了；1970年代中期，兩個指標性的臨床試驗確立了乳癌輔助性化療的角色。
4. 標靶治療年代：2001年時代雜誌的封面，將基利克(Glivec, Imatinib)形容為神奇的子彈，是對抗腫瘤戰爭中的新武器，至此開啟了標靶治療的大門，諸子百家爭鳴。而美國食品藥物管理局於1997年批准了第一個單株抗體「Rituximab」，用來治療B細胞淋巴瘤，之後在乳癌、肺癌、大腸癌等等都各自發展出各自的標靶治療。接著就是近年來，最為熱門的腫瘤免疫學(immuno-oncology)的發展，如anti-PD1、anti-CTLA4等等。

多樣化的腫瘤抗藥性機轉

    腫瘤抗藥性不勝枚舉(圖1)⁽³⁾，對傳統化學治療，或是對標靶治療、單株抗體等都有許多不同的抗藥性機轉。以下就較重要、較為常見的抗藥性機轉作簡介。

(1)  將藥物自細胞排出 (drug efflux)

早在1983年，學者Kartner首先提出細胞表面的蛋白質p-glycoprotein (permeability glycoprotein，簡寫為P-gp，又稱為MDR1(multidrug resistance protein 1)或ABCB1(ATP-binding cassette sub-family B member 1))可以將藥物排出細胞外的機轉，發表在知名的雜誌Science⁽⁴⁾。這類蛋白質藉由與ATP結合，獲得能量，而將藥物幫浦排出細胞外，導致藥物在細胞內的濃度不夠，無法毒殺細胞，因而造成抗藥性。目前發現至少有15種這樣的蛋白質，可以產生對抗癌藥物的抗藥性，常見的有：p-glycoprotein、MRP1、ABCG2等。由於這種蛋白質可以與許多種藥物作結合，包括anthracycline、vinca alkaloids、microtubule stabilizing drug，會產生交叉抗藥，故又稱為「多重抗藥性」(MDR, multidrug resistance)蛋白。在臨床上已經證實，許多腫瘤如果過度表現這種多重抗藥性蛋白，將使得對治療的反應變差，存活率下降。

臨床上，學者也利用所謂的MDR抑制劑，如verapamil、quinidine、cyclosporine，試圖來逆轉多重抗藥性，但可惜的是，到目前為止，都沒有很成功的試驗⁽⁵⁾。

(2)  細胞凋亡路徑 (Apoptosis pathway)

不論是化學治療、標靶治療抑或放射線治療，對腫瘤細胞所造成的毒性，最終大都是造成細胞凋亡(apoptosis)。細胞凋亡為一種細胞程式化死亡(programmed cell death)，不論是外始式途徑(extrinsic pathway)或是內始式途徑(intrinsic pathway)，都會產生一些促進細胞凋亡的訊號，而這些訊號進而造成粒線體的通透性增加，釋放出細胞色素c (cytochrome c)、凋亡蛋白酶(caspase)，最終引起細胞的死亡。而我們人體內有促凋亡因子(pro-apoptotic)，如Bax，也有抑制凋亡因子(anti-apoptotic)，如Bcl-2、Bcl-xL、IAP(inhibitor of apoptosis protein)⁽⁶⁾；而此兩者的平衡與否，則調控者細胞是否會進入細胞凋亡路徑。若是腫瘤細胞的細胞凋亡路徑受到抑制，則此腫瘤細胞將會產生抗藥性，針對這種抗藥性機轉，目前有一BH3(Bcl-2 homology domain 3)複合藥物⁽⁷⁾，其作用在於抑制Bcl-2, Bcl-xL等抑制凋亡因子，希望可以促進腫瘤細胞凋亡，在臨床前期試驗，可以看到對於原本有抗藥性的腫瘤細胞，使其又恢復對化療的敏感性，是值得期待的新治療。

(3)  DNA修補路徑 (DNA repair pathway)

細胞在DNA受到破壞時，會啟動DNA修補的機制，來減少細胞的死亡，但是若無法修補，則將啟動細胞凋亡程序。DNA修補路徑主要分3大類，一、直接修補(direct reversal)，二、單股DNA修補(single-strand DNA repair) (包括鹼基切除修補base excision repair/BER、核苷酸切除修補nucleotide excision repair/NER、錯誤配對修補mismatch repair/MMR)，三、雙股DNA修補(double-strand DNA repair) (包括同原性重組homologous recombination/HR、非同源性末端接合non-homologous end joining/NHEJ)⁽⁸⁾。假設腫瘤細胞因修補系統發生突變，使得修補系統過度活躍，則即使腫瘤細胞受到化療藥物傷害，但是因細胞凋亡程序受到抑制無法進行，故化療藥物便無法毒殺腫瘤細胞，抗藥性因而產生。如用於多形惡性神經膠質瘤(GBM, glioblastoma multiforme)的藥物temozolomide，當DNA修補蛋白─MGMT突變，則受到temozolomide破壞的腫瘤細胞便受到保護，於是便對temozolomide產生了抗藥性。

(4)  腫瘤的微環境 (microenvironment)

絕大多數的腫瘤多少都有缺氧(hypoxia)的部位，腫瘤缺氧的狀態下會刺激產生HIF(hypoxia-inducible factor)，HIF會造成許多影響，而使腫瘤細胞延長存活、產生抗藥性；這些影響包括：代謝功能改變、多重抗藥性蛋白質的過度表現、細胞凋亡的抑制等等。另外缺氧可能也與疾病進展或遠端轉移有關聯，因為HIF可以影響上皮細胞轉型成間質細胞(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)、細胞遷移(cell migration)、建立有利於轉移的利基(pre-metastatic niche)⁽³⁾。

另外，微環境中也存在著許多不同的基質細胞(stromal cells)，其中不得不提的是腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophage, TAM)，腫瘤相關巨噬細胞存在於腫瘤的血管周邊或是缺氧區域，它會驅動著血管增生(angiogenesis)、淋巴血管增生(lymphangiogenesis)、免疫抑制與腫瘤轉移⁽⁹⁾。另外腫瘤相關巨噬細胞及腫瘤相關纖維母細胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)所分泌的細胞激素、生長因子也都參與上述過程，因而產生腫瘤惡化、抗藥性。

(5)  腫瘤幹細胞 (cancer stem cells, CSCs)

腫瘤幹細胞一開始是在血癌中發現的，而後陸續在許多的固態腫瘤也有看到，一般認為這是發展為腫瘤最為原始的細胞。它的定義是，具有自我更新(self-renewal)、分化(differentiate)的能力，且打入生物體內具有可以再生、傳播的能力，生成新的腫瘤。腫瘤幹細胞與正常的幹細胞一樣，高度表現p-glycoprotein、ABCG2等多重抗藥性蛋白，處在相對靜止期，活化的DNA修補能力，以及對細胞凋亡具有抗性，也由於以上這些特性，讓腫瘤幹細胞具有很強的藥物抗藥性⁽¹⁰⁾。另外腫瘤幹細胞與周邊微環境的交互作用也會產生藥物抗藥性，目前有許多的研究正在進行，希望可以藉由破懷這種交互作用，達到毒殺腫瘤幹細胞的目的，且讓我們拭目以待。

(6)  致癌基因的活化性突變 (activating mutation of oncogenes) 或腫瘤抑制基因得去活化性突變 (inactivating mutation of tumor suppressor genes)

不論是致癌基因的活化性突變或是腫瘤抑制基因得去活化性突變，都會造成訊息傳導路徑的不受控制，因而造成細胞不正常的大量生長。重要的致癌基因訊息傳導路徑有：PI3K/Akt/mTOR、Ras/Raf/MAPK、NF-κB等；重要的腫瘤抑制基因有：RB、PTEN⁽³⁾。臨床上許多標靶治療，包括表皮生長因子抑制劑、血管生成抑制劑、酪胺酸激脢抑制劑、mTOR抑制劑等，都是想辦法阻斷這些訊息傳導路徑，來達到抑制腫瘤的效果。然而這些訊息傳導路徑是錯綜複雜的，腫瘤細胞有各種不同的機轉，常常逃避抑制，因而產生抗藥性。

針對不同癌症間常見的抗藥機轉  是否有治療策略?

由於不同的癌症有不同的抗藥性機轉，以下將簡述臨床上較為確定或是較為重要的癌症抗藥性機轉，包括慢性骨髓性白血病、乳癌與肺癌。

(1)慢性骨髓性白血病 (chronic myelogenous leukemia, CML)

慢性骨髓性白血病是同質性很高的一種癌症，幾乎100%的病患，可以在身體中發現有第9及第22對染色體的轉位，而這會形成BCR-ABL1組合基因，這樣的突變將不斷的製造BCR-ABL腫瘤蛋白(oncoprotein)，而使酪胺酸激酶活化，接著造成細胞不斷增生、對細胞凋亡產生抗性，而變成癌症。而先前提到的基利克(Glivec)，也就是人類史上第一個酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)，由Drunker醫師所研究，一般稱為第一代酪胺酸激酶抑制劑，其作用機轉在於阻斷ATP結合上BCR-ABL酪胺酸激酶，避免其活化，使癌細胞增生獲得抑制。

慢性骨髓性白血病的抗藥性，分為原發性抗藥性(primary resistance)及續發性抗藥性(secondary resistance)，原發性抗藥性指一開始用藥便無法達到所要的反應，以基利克而言，這樣的比例約有25%，不算低。而續發性抗藥性則是對一開始用藥有反應，但一段時間後，產生抗藥性，以基利克而言，這樣的病人約有15%。

原發性抗藥性的機轉(表1)，常見的是因為藥物吸收、藥物交叉反應、血中蛋白質結合等因素，造成血中藥物濃度不足，而無法將BCR-ABL酪胺酸激酶有效阻斷，極少數是與BCR-ABL酪胺酸激酶突變有關。然而續發性抗藥性最常見的則是BCR-ABL酪胺酸激酶突變，目前有超過50種突變被發現。因BCR-ABL酪胺酸激酶是立體結構，在這結構上的任何突變都可能造成BCR-ABL酪胺酸激酶過度活化或是不受藥物所抑制，包括(a)基利克結合點 (b)P- loop(ATP結合點) (c)催化點(catalytic domain) (d)A-loop等，其中以P-loop突變最為常見⁽¹¹⁾；另外比較少見的還有因Src傳導路徑過渡活化而造成的抗藥性，因為基利克無法有效抑制Src傳導路徑，因而這樣的突變，基利克是沒有效的。

也由於第一代的基利克對於不同突變點能有效抑制較少，所以便有第二代BCR-ABL酪胺酸激酶抑制劑的產生，包括nilotinib、dasatinib。這兩個藥物相較於基利克，強度更強，作用點更廣，更能有效的抑制突變所造成的BCR-ABL酪胺酸激酶活化。然而癌細胞也不是省油的燈，在基利克使用於人體不久後，發現了T315I突變，而T315I受到矚目的原因在於，不論是第一代或第二代的酪胺酸激酶抑制劑，都對其有抗性。還好近年ponatinib的研發，特別針對T315I突變來做設計，克服了T315I突變無藥可用的窘境，稱為第三代BCR-ABL酪胺酸激酶抑制劑，在2012年底，美國FDA以加速審核通過了藥物許可證(accelerated approval)⁽¹²⁾。然而在2013年10月，由於ponatinib會造成不少比例的致命性副作用，包括血塊生成、嚴重血管狹窄，因而暫停在市面上販售。

(2)乳癌 (Breast cancer)

乳癌的治療成績在過去十年有長足的進步，當然除了化學治療以外，賀爾蒙治療與抗HER2藥物的進步功不可沒，賀爾蒙受體陽性的病人加上HER2陽性的病人，共占所有乳癌病人的85%；其中一部分病人，即使對於一開始的治療反應很好，但絕大多數疾病最後還是進展，而這兩類疾病的抗藥性機轉，mTOR路徑有相當大的關聯性。

首先必須了解PI3K/AKT/mTOR路徑，其與細胞的生長、增生與存活有關。當細胞外的生長因子與細胞表面的酪胺酸激酶接受體接合，則會活化PI3K，而活化的PI3K會磷酸化AKT，接著再往下磷酸化mTORC1(mTOR complex 1)，而mTORC1會磷酸化4E-BP1和S6K1；4E-BP1會增進細胞增生、存活、血管增生，S6K1則會磷酸化賀爾蒙受體ER(estrogen receptor)，使其活化，S6K1也與細胞生長有關(圖2)。也因此PI3K/AKT/mTOR路徑的活化，將使腫瘤細胞不斷生長、存活。另外如圖所示，ER在整個訊息傳導路徑的上游，也會直接活化 PI3K，也就是說ER與PI3K/AKT/mTOR路徑之間是有互相對話的(cross-talk)

。也因為ER與PI3K/AKT/mTOR路徑之間的互相對話，於是發現病人對於抗賀爾蒙藥物產生抗藥性的機轉可能是繞道PI3K/AKT/mTOR路徑，而使得腫瘤繼續生長⁽¹³⁾。

   於是學者想著並用抗賀爾蒙藥物與mTOR抑制劑是否可以加強療效，Johns Hopkins腫瘤中心團隊將temsirolimus(一種mTOR抑制劑)與letrozole併用於停經後的局部嚴重型或轉性乳癌的病人，當作第一線的治療，與單用letrozole比較(HORIZON試驗)，然而令人失望的是，無進展存活期(progression free survival, PFS)、反應率兩組沒有差別，而毒性以temsirolimus組較多。然而另一個mTOR抑制劑everolimus，則分別有一個第二期和第三期臨床試驗。第二期臨床試驗TAMRAD，測試everolimus與tamoxifen併用於停經後賀爾蒙受體陽性、曾經使用過芳香環抑制劑(aromatase inhibitor, AI)的病人，雖然病人數不多，只有111人，但是加入everolimus那組，在臨床受益率(clinical benefit rate)、疾病進展時間(time to progression)、整體存活都要比單獨使用tamoxifen還要好上許多，皆達統計學上明顯差別。而第三期臨床試驗就是知名的BOLERO 2試驗，也是比較停經後賀爾蒙受體陽性的轉移性乳癌病人，且曾經使用過非固醇類芳香環抑制劑(nonsteroidal AI)，隨機分派到exemestane + everolimus與exemestane + placebo，結果是exemestane + everolimus不論在反應率或是無進展存活期(progression-free survival)都明顯勝過exemestane + placebo，整體存活期仍未成熟，但有機會可以達到統計學上明顯差別⁽¹⁴⁾。

   由以上3個研究，發現mTOR抑制劑只在第一線抗賀爾蒙藥物治療失敗後才會有效，使用在未曾接受抗賀爾蒙治療則沒有效用。可以推測當賀爾蒙路徑產生抗藥性時，才會打開PI3K/AKT/mTOR路徑的大門，如此mTOR抑制劑才有辦法發揮其作用，使腫瘤重新恢復對藥物的敏感性，克服已經產生的抗藥性。由這個例子可以看出抗藥性機轉是很複雜的。

   HER2陽性乳癌，在賀癌平(Trastuzumab, herceptin)出現後，不論是在轉移性、輔助性或是先導性治療，皆有其重要的角色，存活率也因而大幅提高，但是仍然難免於抗藥性的產生。HER2陽性乳癌的抗藥性主要有下列3種：(a) HER2與許多酪胺酸激酶接受器(如IGF-1, MET, HER1, HER3)產生交互作用，繼續活化下游的傳導路徑 (b) PI3K/AKT/mTOR路徑的過度活化(包括PIK3CA gain-of-function mutation、AKT mutation、PTEN loss) (c) HER2接受器產生結構性改變，而產生抗藥性⁽¹⁵⁾。BOLERO 3試驗便是想驗證HER2陽性局部嚴重型(locally advanced)或轉移性乳癌，對於標準的第一線治療：herceptin加上歐洲紫杉醇，產生抗藥性之後，隨機分派到herceptin + vinorelbine，加上everolimus或安慰劑，希望可以藉由加入mTOR抑制劑可以克服抗藥性，然而試驗的結果無法讓人很滿意，疾病進展時間只有延長1.2個月(7.0 vs. 5.8個月)。mTOR抑制劑在HER2陽性乳癌似乎不像在賀爾蒙受體陽性乳癌那麼成功，HER陽性乳癌的抗藥性研究仍須加緊努力。

(3)非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC)

2004年是非小細胞肺癌治療重要的里程碑，這一年發現了表皮生長因子接受器(EGFR)的突變，而有突變的病患對於表皮生長因子酪胺酸激酶抑制劑(EGFR TKI)，如gefitinib(商品名Iressa)、erlotinib(商品名Tarceva)，反應特別好。然而事實上並非所有的突變都對酪胺酸激酶抑制劑有反應，有敏感性突變(sensitive mutations)和抗藥性突變(resistant mutations)，但幸運的是絕大部分的突變(大於90%)是屬於敏感性突變，而85%的突變集中於exon 19 deletion(占45%)與exon 21 L858R點突變(占40%)，而這些敏感性突變都傾向喜歡與gefitinib、erlotinib結合，與ATP的結合能力較差，所以可以阻斷酪胺酸激酶的活化(圖3)⁽¹⁶⁾，對於非小細胞肺癌，東方人似乎有得到較多的眷顧，因為統計上，所有的東方非小細胞肺癌的病人，約有30-40%帶有EGFR突變，相反的西方人只有10%左右。在一些比較早期的研究，如ISEL、BR.21，發現東亞地區、不抽菸、女性、組織型為腺癌等特性，與EGFR突變有強烈相關。60-80%的東亞不抽菸的腺癌病人帶有EGFR突變，而北美及歐洲地區則低許多，大約為30-50%，因此整體來說，東方人對酪胺酸激酶抑制劑反應較好。

接著，許多研究(包括IPASS、WJTOG3405、NEJ002、OPTIMAL、EURATAC)針對這群EGFR突變的病人，隨機分組成酪胺酸激酶抑制劑或傳統化療(含白金, platinum doublet)，發現酪胺酸激酶抑制劑其反應率(response rate)倍增，無進展存活期明顯較好，然而整體存活沒有差別⁽¹⁷⁾。也因為這些研究，目前非小細胞肺癌的病患若是帶有EGFR敏感性突變，標準的第一線藥物就是酪胺酸激酶抑制劑。

看起來酪胺酸激酶抑制劑似乎大獲全勝，但是即使是帶有EGFR敏感性突變的病人，還是有將近30%對酪胺酸激酶抑制劑沒有反應，而且幾乎所有本來對酪胺酸激酶抑制劑有反應，最後還是會產生抗藥性。

而非小細胞肺癌的抗藥性機轉，也分為原發性抗藥性和續發性抗藥性。原發性抗藥性機轉，主要有：(a)原本就帶有的抗藥性突變(De novo resistant EGFR mutation)，常見的為exon 20 insertion，而T790M較少見；(b)肝臟代謝酵素cytochrome P450，特別是CYP3A4、CYP1A1與erlotinib的代謝很有關連，當因為藥物、環境或是基因多型性(polymorphism)的關係，導致CYP3A4、CYP1A1過度活化，則erlotinib血中濃度便會下降，產生抗藥性；(c)促細胞凋亡因子的表現減低或是不表現，無法引發細胞凋亡；(d)還是有許多病患帶有其他的突變，如PIK3CA、ALK、ROS1、RET、HER2、KRAS、BRAF、MEK1等等，當然表皮生長因子酪胺酸激酶抑制劑是沒有效的⁽¹⁶⁾。

續發性抗藥性有：(a)產生另外的突變點(second-site EGFR mutations)，其中最常見的就是T790M突變；(b)由於血腦障壁的因素，酪胺酸激酶抑制劑在中樞神經系統的濃度一般只有周邊血的1-5%而已，有三分一使用酪胺酸激酶抑制劑的病人，最終會發生中樞神經系統的轉移；(c)經由其他分子活化EGFR訊息傳遞路徑，約有5-10%的病人MET基因過度表現(MET amplification)，而MET會與ERBB3結合，活化EGFR下游的傳導路徑，因而繞過了EGFR；(d)少於5%的病人會有組織學轉型的現象，最常見的是轉成小細胞肺癌(small cell lung cancer)，因而產生抗藥性，轉型的原因目前並不清楚⁽¹⁸⁾。

學者對於非小細胞肺癌的抗藥性也是做了許多努力，包括第二代、第三代酪胺酸激酶抑制劑，或是用多種藥物的組合，但目前為止都還沒有重大的突破。然而必須強調再次切片的重要性，因為還是有少數的抗藥性機轉，如MET基因過度表現、PIK3CA突變，是有藥物可以提供治療的。

結語

    以上的介紹，由癌症的發展史，到抗藥性機轉的多樣性，以及最後，不同癌症的抗藥性機轉的研究和突破困境的策略，可以發現，癌症還是略勝一籌。所謂「知己知彼，百戰百勝」，唯有透過對抗藥性機轉的深入研究，才有機會破解它。然而可以想見的是，抗藥性機轉的複雜性，有如一卷綿密的漁網，須要努力的抽絲剝繭才有機會釐清彼此的關聯性，也才有機會在這場戰爭中取得勝利。

張景明¹  張金堅²

澄清醫院中港院區 血液腫瘤科¹

澄清醫院中港院區 外科²

以上資料刊登於2014年57卷第3期  台灣醫界

今天NEJM刊登了 2013年 美國 FDA 批准的新藥

adapted from NEJM : http://www.nejm.org.ezproxy.vghtc.gov.tw:2048/page/FDA-2013-NMEs#hematology-oncology

血液, 腫瘤的新藥   占了 8/27

接近 1/3 強...

可是  台灣的血液腫瘤科醫師

為什麼那麼難做   那麼淒涼 !!! 

得到癌症     應該吃甚麼?　 不應該吃甚麼?

這樣的問題　　幾乎是病人家屬一定會問的幾個問題之一

去年還有一個研究　　就是要餓死癌細胞

這個研究是有其理論基礎的 

因為癌細胞喜歡吃糖  (不是小孩愛吃糖的那種糖啦!!)

而這也是正子攝影應用的法則  (PET scan常被用來搜尋身體的腫瘤所在)

(image from: http://msilverm.bol.ucla.edu/research.html)

不過這樣的理論　並不是最近才有的事

早在1930年  德國醫師 Otto Warburg 發現癌細胞具有異常的粒線體(mitochondria)

一般細胞葡萄糖的利用　是走氧化磷酸化(oxidative phosphorylation)路徑

也就是檸檬酸循環(citric acid cycle) = TCA (tricarboxylic acid) cycle = Kreb cycle

1分子的glucose可以產生36單位的ATP  是一個產生能量　利用率很高的方式

(image from: science 2009)

然而癌細胞並不喜歡走氧化磷酸化路徑　而是走無氧糖解路徑(anaerobic glycolysis)

然走無氧糖解路徑只能產生2單位的ATP 　並產生乳酸

也就是說　當癌細胞走比較多的糖解路徑　便會導致腫瘤的惡化

然而這個過程　牽涉到許多其他的物質(HIF、PDK、PHD、succinate)

(image from: 粒線體與癌症　生物醫學2008,1(2), 158-172)

其實這些癌症代謝的研究　發展的早

只是近年來癌症主流研究偏重oncogene, tumor suppressor gene, signal pathway等等

而忽略了 cancer metabolism

不過　相信更進步的分子醫學研究方法

將為癌症代謝的研究　更上一層樓

也希望對癌症的治療帶來新的曙光 !!

Immuno-Oncology  腫瘤免疫學

在近5年可謂是顯學啊!!

除了大家知道其對 RCC (renal cell carcinoma)腎細胞癌 、 Melanoma 黑色素細胞癌  特別有效外

最近發現   連過去一般認為跟免疫扯不上邊的 NSCLC (non-small cell lung cancer) 非小細胞肺癌  也有效果

以下簡單說明 :

腫瘤免疫學的發展方向    目前分為3大支

1. Cancer vaccine (腫瘤疫苗)

2. anti-CTLA-4

3. anti-PD-1 ; anti-PD-L1

1. Cancer vaccine(腫瘤疫苗)

很直覺的想法   利用腫瘤本身分泌的抗原   引發病患的免疫力   因而來毒殺腫瘤細胞

然而此療法對腫瘤的反應  一般不佳

唯一比較成功的例子是 前列腺癌 prostate cancer的 Sipuleucel-T

另外值得注意的是   MAGE-A3 vaccine在非小細胞肺癌(NSCLC)的表現  值得後續的觀察  (MAGRIT trial)

2. anti-CTLA-4 (anti-cytotoxic T lymphocyte antigen-4)

FDA早在2011年就已經approved ipilimumab (商品名: YERVOY)使用在黑色素細胞癌(melanoma) (可以增加PFS, OS)

最近ipilimumab在NSCLC的表現(JCO 2012)   也很出色   開啟了一堆相關的臨床試驗

有以下重要發現: 

  (1) 有加ipilimumab成績比較好

  (2) phased schedule結果比較好 (phased > concurrent) : 先給兩次化療,再同時給ipi x 4 cycles

  (3) 對於鱗狀細胞腫瘤成績比較好 (better in SCC)

3. anti-PD-1 ; anti-PD-L1

對於RCC, melanoma, NSCLC都有不錯的反應

而且其副作用 (IRAE: immune-related adverse effect)比anti-CTLA-4還小

目前有一大堆的臨床試驗正在進行中

由上可知   腫瘤免疫學   在不久的將來  將為腫瘤學開啟歷史的新頁...