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去年(2015)有篇文章  [CDK 4/6 抑制劑於乳癌病人(ER陽性且HER2陰性)的應用 ]

討論CDK 4/6抑制劑(palbociclib)應用於賀爾蒙受體陽性(ER positive)而HER2陰性(HER2 negative)轉移性乳癌的第二線治療

也就是 PALOMA-3   一個臨床第三期(Phase 3)試驗   是一個成功的研究  提供此類藥物用於嚴重型乳癌的使用基礎

最新的研究報告 (PALOMA-2)指出  ( N Engl J Med 2016; 375:1925-1936November 17, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1607303 ​​​​​​​)

[研究病人族群] 

賀爾蒙受體陽性(ER positive)而HER2陰性(HER2 negative)的停經後嚴重性乳癌病人(共666人)

沒有接受過任何藥物治療  (過去傳統的第一線治療就是芳香環酶抑制劑, 如 letrozole, 本實驗使用的藥物)

[分組]  隨機分為兩組 

2:1 分派至   實驗組palbociclib+letrozole : 對照組letrozole   (第一線使用)

[試驗終點]  無進展存活期 (progression free survival / PFS)

[結果]  無進展存活期  24.8 個月(實驗組palbociclib+letrozole) vs. 14.5 個月(對照組letrozole) (HR = 0.58, p< 0.001)

           實驗組的副作用比較高  主要是血球的問題  特別是嗜中性白血球的降低 (66.4%  vs. 1.8%)

           但是真正造成白血球低下發燒 (較為嚴重的情形)   並沒有增加那麼多 (1.8% vs. 0%)

[結論]  針對賀爾蒙受體陽性而HER2陰性的停經後嚴重性乳癌病人

            第一線藥物治療除了原來的芳香環酶抑制劑, 如 letrozole 外,再加上CDK 4/6抑制劑(palbociclib)​​​​​​​

            可以明顯延長無進展存活期  也就是延長疾病惡化的時間...

[其他]  其實同時還有其他的CDK 4/6抑制劑藥物也正在進行類似的試驗 ( ribociclib 及 abemaciclib ​​​​​​​)

 ​​​​​​

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發表於 2015年9月  JAMA Oncology

這是一篇系統性回顧(Systematic review)、統合綜論(Nekwork meta-analysis)的研究

目的在於利用網路資源  搜尋包括 MEDLINE, Embase, Cochrane, ASCO會議, AACR會議 等等的研究內容

比較以下常用的幾種早期乳癌  術後的輔助化療處方  試圖找出最好的處方

1. AC-T (先給小紅莓、再給紫杉醇)

2. ACT (同時給予小紅莓、紫杉醇)

3. AC (只給小紅莓)

4. TC (只給紫杉醇)

5. CMF (早期的處方,沒有小紅莓以及紫杉醇)

6. Platinum-containing (含白金類藥物)

[結果]

1. 以整體存活期來比較 : 1=4=6 > 3 > 5

2. 以毒性來比較 : 6 > 1 = 4

3. 這樣的結果  並不會受賀爾蒙受體陽性、陰性的影響 (沒差就是了)

[作者結論]

AC-T : 先後給予小紅莓及紫杉醇看起來還是目前比較適合的輔助化療處方


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今年一月文章  曾提到PALOMA-1/TRIO-18研究

這是針對  賀爾蒙受體陽性(ER positive)而HER2陰性(HER2 negative)的嚴重型病人

未接受過任何治療 (第一線治療)

結論是  palbociclib (CDK 4/6 inhibitor) + letrozole (芳香環酶抑制劑)

會比單獨使用 letrozole還要好   主要是可以延長無進展存活期

 

今年 ASCO 發表了 PALOMA-3  一個Phase 3試驗

[研究病人族群] 

賀爾蒙受體陽性(ER positive)而HER2陰性(HER2 negative)轉移性乳癌病人

在接受第一線抗賀爾蒙治療而失敗的病人  (第二線使用)

[分組]  隨機分為兩組 :

合併使用 Palbociclib + Fulvestrant vs. 單獨使用 Fulvestrant

[結果]  無進展存活期  9.2個月 vs. 3.8個月 (HR = 0.42, p< 0.000001)

[討論]  

無進展存活期來看也是一個很成功的研究

但是如果拿幾年前的轟動一時的BOLERO-2 trial (也是第二線治療) 來比較

無進展存活期也是大勝   10.6個月 vs. 4.1個月(central)  (HR 0.36, p<0.001)

但最後整體存活期雖有延長  但仍未達統計學上的差異  31.0 vs. 26.6個月

所以可能還要多點耐心  等待最後的整體存活期(OS)報告

[總之]  相當值得期待 !!

 

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Bevacizumab (Avastin)  在乳癌的眾多研究中

有許多都是可以延長"無進展存活期"(progression-free survival, PFS)

並沒有可以延長"整體存活"(overall survival, OS)的研究

最新這個歐洲的研究 (西班牙與德國)  --  LEA trial

[研究族群]  停經後婦女  賀爾蒙受體陽性  HER2陰性的嚴重型乳癌病人   (n=380)

[研究方法]  隨機分配至兩組

  (1) 賀爾蒙治療單用 (letrozole OR fulvestrant)  "ET"

  (2) 賀爾蒙治療併用Bevacizumab(Avastin) "ET-B"

[試驗終點]  PFS, OS, ORR(整體反應率), RD(反應時間)

[試驗結果]

  (1) PFS : 14.4M vs. 19.3M ; HR 0.83 ; p=0.126

  (2) OS : 差不多

  (3) ORR : 22% vs. 41% ; p<0.001

  (4) CBR(臨床有益率) : 67% vs. 77% ; p=0.041

  (5) RD : 13.3M vs. 17.6M ; p=0.434

[研究結論]  對於這樣族群乳癌病患  Avastin並無法提供PFS, OS的好處...

又敗了

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乳癌的輔助性化學治療  

以CMF (Cyclophosphamide, Methotrexate, 5-FU)為基底的處方

在過去30年  大概是治療的標準

雖然後來慢慢發現  小紅莓的效果

所以會有CEF/FEC (Cyclophosphamide, Epirubicin, 5-FU)為基底的處方

但不論是最舊的CMF  或是較新的CEF/FEC處方   仍都有5-FU

但是5-FU的必要性  在有了小紅莓以及紫杉醇等新藥物的現在  似乎受到了挑戰

乳癌的輔助性化學治療  一直有幾個重要議題值得討論:

Q1. 5-FU 是不是一定需要 ?

Q2. 更密集的治療  是否有所幫助 ?

義大利最近發表了一個第三期臨床試驗

[病人]  共有2091位早期乳癌 淋巴結陽性的病人   隨機分為4組

1) 標準FEC(每3週) 接著 太平洋紫杉醇

2) 密集FEC(每2週) 接著 太平洋紫杉醇

3) 標準EC(每3週) 接著 太平洋紫杉醇

4) 密集EC(每2週) 接著 太平洋紫杉醇

[結果]

1#  密集給予FEC或EC  較標準療程

      可以增進 5年的無病存活期(5Y DFS): 81% vs. 76% ; p=0.004  

      以及5年的整體存活期(5Y OS): 94% vs. 89% ; p=0.001

2#  加上5-FU  並無法增進無病存活期或是整體存活期

      但卻會明顯增加感染,發燒,噁心,嘔吐等副作用

 

[結論] : 在乳癌的輔助治療  5-FU應該可以讓他留在回憶裡了...

 

 

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(優活健康網記者陳承璋/綜合報導)得知罹癌,請務必第一時間趕緊就醫!台中一名四十八歲婦人,兩年前遭診斷罹患乳癌,但因害怕乳癌手術,將切掉整個乳房影響外觀,使她對治療心生畏懼,一直不敢告訴家人罹癌真相。

直到近日,家人發現她的臉色蠟黃,才被押著求醫,發現癌症已遠端轉移至肝臟,推斷生命只剩兩個月,此時丈夫看著診斷結果,婦人終於吐露實情,兩人當場相擁痛哭,目前婦人透過標靶藥物的治療,暫時保住性命。

臉色蠟黃急送醫 黃疸指數超過正常十倍

這位已婚的婦女,兩年前當得知左側乳房有一顆約三公分大的腫瘤,雖然醫師告訴她應接受開刀治療,術後還要進行化療,因為無法接受失去乳房的模樣,她並未告訴家人,病情就這樣拖著,直到半年前,因臉色明顯蠟黃,在丈夫的堅持下來到醫院掛急診求醫。

澄清醫院中港院區血液腫瘤科醫師張景明表示,婦人在急診檢查其黃疸指數已達14,超過正常十倍,接近肝臟衰竭的程度,進一步診斷係乳癌已轉移肝臟所致,如果不治療可能會於兩個月內喪失生命,至此該婦女才告訴丈夫自己罹患乳癌的實情,夫妻相擁痛哭,請醫師全力搶救她的生命。

婦人HER2陽性 服標靶藥暫時保命

張景明醫師指出,目前唯一的辦法是利用乳癌切片,以螢光原位雜交法檢驗該癌腫瘤是否屬於HER2陽性乳癌,幸而該婦女的乳癌屬HER2陽性,立即接受三個月的雙標靶合併傳統化療治療,三個月後的追蹤檢查,竟發現該婦女的黃疸指數已接近正常,其肝臟轉移腫瘤和乳癌都已萎縮90%,神奇地保住生命。

乳癌雙標靶的治療,最好用於乳癌腫瘤過大,經固定療程後會讓腫瘤萎縮變小,再進行外科手術,提供患者一個機會得以保留乳房,維持日常生活品質,已有不少乳癌患者因而受惠。

張景明呼籲,由於醫學的進步,乳癌的治療武器更多,更為有效,其副作用也大幅降低,乳癌患者不要輕意自我放棄,但更重要的是所有成年婦女都要定期接受乳癌篩檢,早期發現早期治療,是乳癌治療不二法門。

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「whole-breast radiotherapy」的圖片搜尋結果

這個問題  最近幾年也討論許多

乳癌年紀大的病人   相對較少   但是因為體力與共病   處理起來亦相對複雜

這個第三期的臨床試驗   (名為 PRIME II)

收錄了1326位病人 (賀爾蒙受體陽性,沒有腋下淋巴轉移,3cm以下,開刀邊緣乾淨)

所有的病人接受乳房保留手術   以及術後的賀爾蒙治療

隨機分成兩組病人  一組有接受全乳放射線治療  一組沒有

結果 :  沒有接受全乳放射線治療的病人 (經過5年的追蹤)

1. 同側乳房復發率較高  4.1% vs. 1.3%  (增加5.19倍的風險)

2. 對於區域轉移、遠處轉移或是對側復發的機會  兩組沒有差別

3. 5年的整體存活 (5Y-OS): 93.9%  沒有差別

 

[評論]  雖然這樣的病人族群  術後的全乳放射線治療可以降低同側乳房的復發率

           但是對於比較重要的遠處轉移  或是整體存活率   並沒有差別

           且還必須付出放射線治療的副作用

           於是年紀偏大的病人  若是符合上述的條件   應可選擇不要放射線治療

 

 

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過去我們大概知道 CDK 4/6 抑制劑(Palbociclib)在賀爾蒙受體陽性病人的活性

在一個新的第二期研究中(PALOMA-1/TRIO-18): 

[研究的病人族群]

賀爾蒙受體陽性 (ER positive) 而HER陰性的嚴重型病人

未接受過任何治療

[分組]  隨機分為兩組 :

合併使用 Palbociclib + Letrozole vs. 單獨使用 Letrozole

[結果] 

 

合併使用

Palbociclib + Letrozole (84)

單獨使用

Letrozole (81)

只看ER(+), HER2(-)

無進展存活期

26.1個月 5.7個月

且有CCND1等生物標誌

無進展存活期

18.1個月 11.1個月

所有病人 (165人)

無進展存活期

20.2個月 10.2個月
第3-4度白血球降低 54%

1%

因副作用停藥 13%

2%

由上可知 :

CDK 4/6 抑制劑   效果真的不錯

可是副作用也不小  特別是白血球降低   較容易感染

第3期臨床已然展開...

 

 

 

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乳房的非典型增生(atypical hyperplasia)是具高度風險的良性病變

占約所有良性切片報告的10%左右

也就是說  其代表者  病人仍有不小的機會有可能發展為惡性的病變

一般建議是規則追蹤檢查

一項最新研究  針對非典型增生有更深入的報告

(以下圖表來源:  N Engl J Med 2015; 372:78-89January 1, 2015DOI: 10.1056/NEJMsr1407164)

1  

** 25年後: 有30%的機會  可能發展出惡性腫瘤

 

2  

** 非典型增生的病灶數越多的病人  則有越高的風險

 

文章中提出追蹤檢查的方式、方法

甚至也提出是否使用藥物預防其發展成惡性腫瘤的可能性

這個議題  值得我們後續追蹤...

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1. 停經前賀爾蒙受體陽性早期乳癌 (SOFT試驗)

    過去的標準輔助治療是Tamoxifen 5年

    這個試驗發現加上卵巢抑制劑 (如Zoladex) 可能更好

    有這樣的趨勢 : Zoladex+AI > Zoladex+Tamoxifen > Tamoxifen alone

 

2. 年紀大的早期乳癌 (ICE試驗)

    不論是年紀大的乳癌患者  或是體力狀態不適宜接受合併化學治療(CMF,AC)

    這個試驗告訴我們   給予較溫和的截瘤達 (Xeloda, Capecitabine)

    倒不如不要給  因為跟安慰劑比起來  不能降低復發  反而有副作用

    然而從2009年NEJM發表的 CALGB 49907試驗來看

    其主張  就算年紀大體力不是太好  

    還是認為合併化學治療(如CMF或AC...等)會比沒有治療還要好

    我想  這樣複雜的狀況  可能還是要因人而異  個別化治療吧!!

 

3. 停經後 賀爾蒙受體陽性 轉移性乳癌 (FIRST試驗)

    過去這群病患第一線標準治療是 AI (aromatase inhibitor 芳香環酶抑制劑)

    這個研究發現 Fulvestrant (一種抑制雌激素受體的藥物) 500mg

    相較於AI (使用anastrazole)  可以延長整體存活期 (54.1 vs. 48.4個月)

 

4. Tamoxifen依舊可以降低乳癌發生率 (在高風險病人族群)

    IBIS-I試驗  在16年後的追蹤  

    發現使用5年的Tamoxifen可以降低29%的乳癌發生率

 

5. HER2陽性乳癌  是否有人可以不用使用Trastuzumab (前幾篇有詳細內容)

    腫瘤檢體中  淋巴球多的病人似乎不見得一定要用Trastuzumab

 

6. 三陰性乳癌  或對免疫治療有好處

    PD-1抑制劑  Pembrolizumab  對三陰性乳癌

    有18.5%的反應率   需再多多研究

 

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在BOLERO-3試驗中(HER2陽性轉移性乳癌患者  第二線使用everolimus 癌伏妥)

加上everolimus可以差強人意的延長無進展存活期僅約 1.2個月 (7 vs. 5.8 months)

但在次族群分析發現  HER2陽性而ER陰性的次族群病人  獲的好處較多

於是BOLERO-1試驗(HER2陽性轉移性乳癌患者  第一線使用everolimus)

719位病人  隨機分兩組 (太平洋紫杉醇+賀癌平+癌伏妥 ; 太平洋紫杉醇+賀癌平)

everolimus劑量較BOLERO-3高  每天10mg

其中有43.3%為ER陰性病人

令人驚奇的結果是   若只分析ER陰性病人

everolimus可明顯延長無進展存活期將近7個月 (20.3 vs. 13.1 months)

這樣的結果是繼BOLERO-2  everolimus成功後  再次獲得的佳績

相信有更多的研究會針對HER2陽性而ER陰性的病人  確定看everolimus是否真能提供明顯的效果

 

 

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現在正在開會的 2014 San Antonio 乳癌論壇

有一個很重要的議題

是HER2標靶治療中  很重要的一個臨床試驗(N9831)的延伸研究

把腫瘤檢體  拿去染色  看看腫瘤中浸潤的淋巴球多寡

當>=60%  則認為是高度的淋巴球浸潤

當<60%    則認為是低度的淋巴球浸潤

結果是:

1. 高度淋巴球浸潤的腫瘤病患,有沒有加上Trastuzumab(Herceptin)賀癌平,是沒有差別的

2. 低度淋巴球浸潤的腫瘤病患,有加上Trastuzumab賀癌平,則能提供比"沒有加藥"較大的好處

這對我們台灣的病人很重要

因為健保只給付HER2陽性  且有淋巴結轉移的病患

沒有淋巴結轉移者則不給付

根據這個研究  對於沒有淋巴結轉移的病人

或許   我們可以請病理科  看看是否可以加染淋巴球

根據這樣的結果  來給病人建議   或許是未來處理這樣的病人的一個新方向

(大部分的人是很難付得起自費的標靶藥  或許醫師或某部分的病患可以比較安心一點)

 

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Eribulin 的成分  由西太平洋的黑色海綿所提煉而成

是日本開發出來新的化學藥物   主要作用機轉為"抑制微小管" (anti-microtubule)

在一重要的第三期臨床試驗 EMBRACE

在經過至少兩線的化學治療仍進展的病人

隨機分配為 (1) Eribulin  (2)醫師選擇藥物

結果 Eribulin 可以明顯延長存活期 (13.1M vs. 10.6M) (p=0.041)

台灣健保給付條件如下: 

 

1.用於治療轉移性乳癌患者且先前曾接受過anthracycline和taxane兩種針對轉移性乳癌之化學治療輔助性治療。

 

2.需經事前審查核准後使用,每次申請療程以三個月為限,如發現病情惡化應停止使用。再申請應檢附前次治療結果評估資料。

 

 

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泰嘉錠 (商品名Tykerb, 學名Lapatinib) 是老藥了

但是藥物發展的不是很順遂

今年9月1日   TFDA (台灣的健保署) 通過了此藥的健保適應症 : HER2 過度表現  且有腦部轉移者...

如下:

9.47.lapatinib (如Tykerb):(103/9/1)

1.與capecitabine併用,使用於曾接受anthracycline,taxane以及trastuzumab治療後病況惡化之轉移性乳癌併有腦部轉移,且為HER2過度表現患者。

2.需經事前審查核准後使用,每次申請療程以三個月為限。再申請應檢附前次治療結果評估資料。

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    今日的乳癌治療,可謂是相當的精緻與多元,包括手術治療、化學治療、放射線治療、抗賀爾蒙治療以及標靶治療等等。其中,抗賀爾蒙治療,其角色是相當重要的。因超過三分之二的乳癌病人,其腫瘤細胞會表現有賀爾蒙受體,而有賀爾蒙受體表現的病人,其對抗賀爾蒙治療一般都是會有反應的。也就是說三個乳癌病人中,可能就會有兩個病人在服用抗賀爾蒙治療,不論是用在輔助治療,或是轉移性的治療。

 

有哪些抗賀爾蒙治療呢?

    由於有賀爾蒙受體表現的乳癌,其癌細胞的生長與女性荷爾蒙,也就是雌激素有很大的關係,所以抑制賀爾蒙便是希望可達到抑制腫瘤細胞的目的。對於停經前女性,因卵巢功能還在,所以治療的方法便在於抑制卵巢功能,過去有所謂的外科去勢手術,也就是將卵巢摘除(ovarian ablation),另外也有所謂的內科去勢,利用性腺釋放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH),間接達到抑制卵巢功能,即一般所謂停經針。

    然而較為熟悉的藥物是泰莫西芬(tamoxifen),它是一種選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen-receptor modulator, SERM),也就是說它在骨骼、脂肪代謝、子宮內膜增生方面是類似雌激素的作用,而在乳房則為拮抗雌激素的作用,因而可以抑制乳癌細胞。另一類常用的藥物便是此篇討論的重點,芳香環酶抑制劑(aromatase inhibitor, AI),用在停經後的婦女,不可以使用在停經前婦女,由於停經後卵巢失去功能,雌激素的主要來源便只剩周邊組織,芳香環酶將雄性素轉換為雌激素,芳香環酶抑制劑的機轉便是將芳香環酶抑制,使周邊組織無法產生雌激素。目前市面上有三種芳香環酶抑制劑,都是所謂的第三代芳香環酶抑制劑,其中兩種是非固醇類(安美達錠Arimidex、復乳納Letrozole),一種固醇類(諾曼癌素Exemestane),三種藥物的抑癌效果被認為是大同小異的。

 

抗賀爾蒙藥物的副作用

    泰莫西芬的副作用有熱潮紅、血栓及中風機會可能增加、不正常陰道出血、子宮內膜異常增生或子宮內膜癌的機會上升等等。而芳香環酶抑制劑的副作用有熱潮紅、膽固醇升高、心血管疾病風險、肌肉關節痠痛、骨質流失、骨質疏鬆甚至骨折等等。芳香環酶抑制劑相對於泰莫西芬,其血栓、子宮內膜病變的機會較低,然而卻有較高的關節痠痛及骨質疏鬆的風險。

    對於停經後婦女這個族群,根據許多大型研究,芳香環酶抑制劑的效果還是比泰莫西芬還要好,然而,根據研究,甚至有高達20%使用芳香環酶抑制劑的病人會停藥,而停藥最主要的原因是來自芳香環酶抑制劑引起的關節痛(AI-induced arthralgia, AIA)。關節痛的發生率各個研究由於定義不同,統計不一,大約在20-30%左右,甚至也有高達50%的機率。

 

芳香環酶抑制劑引起的關節痛(AIA)的原因及危險因子

服用芳香環酶抑制劑所引起的關節痛,其真正的原因仍不清楚。最常被提起的是雌激素消耗(estrogen depletion),而且根據一項大型的研究,更年期前後的女性有41%有關節的症狀,而停經後的女性則只有29%有關節的症狀,可見雌激素的快速下降(rapid decline of estrogen)可能還要比低的雌激素濃度(low estrogen state)還要來的重要。

但是為什麼雌激素消耗會造成關節痛呢?有幾個可能的原因,第一、雌激素本身具有對抗疼痛(anti-nociceptive)的特質,這可能是進化適應的結果,婦女生產時雌激素會升高,因而可以使婦女對生產的疼痛會有較好的耐受性。第二、較高的雌激素濃度,可以抑制發炎的細胞激素(IL-1, IL-6, TNF-α等),發炎現象減少有助於疼痛的減輕。也因此,雌激素消耗會使得對疼痛的閾值降低,發炎性的細胞激素增加,因而使得疼痛增加。

    芳香環酶抑制劑引起的關節痛有以下可能的危險因子:肥胖、之前使用過賀爾蒙補充、之前接觸過化學治療(特別是紫杉醇)、個人體質(基因的多型性)等等。其中以肥胖最為重要,根據國際大型ATAC試驗,當BMI大於30kg/m2,則發生關節痛的比例為37.2%,而BMI小於30kg/m2,關節痛的比例只有31%左右,相對少許多

 

芳香環酶抑制劑引起的關節痛如何處理?

    臨床上對於芳香環酶抑制劑所引起的關節痛有許多的處理方法,整理如下:

  1. 1.      在使用藥物之前,先告知病人可能會有關節痛的副作用。這樣的做法可以讓病人有心理準備,也比較可以去適應或接受。
  2. 2.      止痛藥。常用的為非類固酮消炎止痛藥(NSAID)
  3. 3.      減重、運動(下面會提到最新的研究)
  4. 4.      針灸。這是有經過前瞻性實驗證實有效的療法,然而由於病患人數太少,可能還是需要進一步研究。
  5. 5.      換另外一種芳香環酶抑制劑,或是換成泰莫西芬。
  6. 6.      補充維生素D。活性維生素D濃度較低的病人,關節痛的比例比較高。
  7. 7.      千憂解(duloxetine)。千憂解是一種新型的抗憂鬱藥,根據一個小型第二期的研究發現,有高達70%的病人關節痛的情況會改善,然而還是需要更大型的研究來確認療效。

 

運動對於芳香環酶抑制劑引起關節痛的幫助

    2013年年底於美國聖安東尼奧舉辦的乳癌研討會,耶魯大學癌症中心團隊發表了一個前瞻性的隨機性研究,目的在於研究運動對於芳香環酶抑制劑引起的關節痛是否真的有幫助。病患收案條件有:第一期到第三C期乳癌­、賀爾蒙受體陽性病人且服用芳香環酶抑制劑至少6個月以上­、目前至少有輕度關節痛、病人有辦法運動但目前本身運動量較低(每週運動時間小於90分鐘)。疼痛的評估是用Brief pain inventory(BPI),有3個評估面向,包括最痛為幾分­、疼痛嚴重度幾分­、疼痛所造成的干擾幾分,分數最低為0分,最高為10分,定義輕度疼痛為3-4分,中度為5-7分,重度為8-10分。

    共有121位病患進入實驗,隨機分為兩組,實驗組是長達一年,在監督下進行規律的運動,每週2次肌力訓練加上每週150分鐘中等強度的有氧運動(如跑步機);對照組是一般照顧,會給病患美國衛生及公共服務部(DHHS)的運動建議資訊,每個月電話詢問芳香環酶抑制劑的使用狀況。兩組的基本資料沒有明顯差別,平均分配,研究前的兩組病人的基本情況,最痛約6分、疼痛嚴重度4分、疼痛所造成的干擾約2.5分。實驗結果如下:

    實驗組在1年後,發現可以有效降低最痛的分數約2分,變成4分,也就是說可以從中度疼痛變成輕度疼痛(減少30%),對照組最痛的分數反而增加0.2分;而疼痛嚴重度,實驗組也可以降低21%,對照組為0%;另外發現,運動的遵循度越高,對疼痛的改善就越多。以上的結果可以告訴我們,如果能夠照實驗的運動建議或運動強度來做,確實可以降低病人關節痛的情況。

    然而,運動可以降低關節疼痛的機轉未完全明瞭,但推測可能與下列幾點有關:運動可增加肌肉強度、增加對肌肉關節損傷的抗性,運動可以增加關節的活動範圍,可以減重,降低身體發炎的程度,增強對疼痛的閾值等等。不過不論如何,這是目前唯一一個前瞻性的隨機性研究,證明對芳香環酶抑制劑引起的關節痛能有效改善的方法

 

結語

    乳癌的抗賀爾蒙治療是很重要的,然而所可能產生的副作用,可能會導致病人無法繼續接受藥物治療,因而導致不良的後果。對芳香環酶抑制劑而言,最為病人所無法忍受的便是產生關節痛的副作用,有許多的學者專家正在研究是否有有效的方法可以克服關節痛的副作用,如上所述,運動不失為一個好辦法,況且這是一個不需要再服用另一個藥物、可以減重、又隨時可以做的方法,值得臨床醫師的推廣,也值得推薦給病患多加運用。

 

 

PS: 本文發表於  乳癌防治基金會  季刊 (2014-II)

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Zoladex (Goserelin)  是促性腺釋放激素的類似物 (GnRH/LHRH agonist)

過去一直以來  就有許多的研究  發現其可能對於接受化學治療的患者

有保護生育能力的功能  然而各個研究的結論不一

造成  眾說紛紜   信者恆信、不信者恆不信  的結果

 

而Zoladex也早就用於乳癌的患者(賀爾蒙受體陽性的病人)

一般稱做停經針  或是內科去勢法

然而主要是用在抑制卵巢功能  達到抑制乳癌細胞的功效

作用機轉則為  藉由抑制中樞神經  使得卵巢間接受到抑制

 

今年 2014 ASCO 一個重要的試驗 :

POEMS (Prevention Of Early Menopausal Syndrome)

針對賀爾蒙受體陰性且需要接受化學治療的病人

分成兩組

一組接受 : 化學治療加上 Zoladex

一組 : 單獨化學治療

發現2年後的卵巢衰竭的比例  8% vs. 22%  (odds ratio [OR], 0.30; P = .04)

懷孕的機會也比較高  (21% vs 11%; OR, 2.45; P = .03)

加上Zoladex可以明顯降低卵巢衰竭的可能性

 

結論 : 真理越辯越明...

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藉由現在 ASCO meeting 

Avastin 在乳癌 adjuvant therapy (輔助治療) 的角色

這幾天發表的是 ECOG E5103

下面是整理的 table

  Clinical Setting DFS 統計意義
E5103 Adjuvant Avastin in HER2(-) breast cancer 77%(placebo) vs. 80%(avastin) at 5Y ;  HR 0.87, p=0.17
BEATRICE Adjuvant Avastin in triple negative breast cancer 82.7%(C/T alone) vs. 83.7%(with avastin) at 3Y ;  HR 0.87, p=0.18
BETH Adjuvant Avastin in HER2(+) breast cancer 92%(TCH) vs. 92%(TCH) at 3Y  

很清楚的   從這個表  大概可以說 

We have to say "No" to avastin in adjuvant therapy of breast cancer.

(在乳癌的輔助治療 我們可能要跟avastin說"不"了 )

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ref: http://am.asco.org/bevacizumab-adds-no-benefit-adjuvant-chemotherapy-her2-breast-cancer)

這是E5103的結果

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Avastin 也可以增加 HER2陽性乳癌的 pCR rate (完全病理緩解率) ?

根據 AVATAXHER (AVAstin, TAXotere, HERceptin)

 

以 PET(正子攝影) 做療效評估

可以觀察到這樣的現象

然而以PET來評估是以前沒有過的

這樣是否可信  值得大家來討論一下...

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HER2 Dual blockade (兩種抗HER2藥物一起用) 可以增進存活嗎?  

pCR (病理完全緩解: 即化療後開刀下來的檢體  都沒有腫瘤) 真的可以代表overall survival嗎?

Dual blockade 可以增加 pCR比率大概是很確定的

從 Neo-ALTTO, Neo-Sphere, Tryphaena 等試驗皆可證實

而我們也知道  能達到pCR  則預後會比較好  也就是應該會有比較好的整體存活(overall survival)

也因為這些試驗  使得US-FDA 在去年 (2013年)  達成一個重要的決定

也就是  允許將pCR設為前導性治療的實驗終點 (neoadjuvant therapy)

並假設pCR較高者  最終的預後會比較好  

也就是說將pCR假設為最終整體預後的替代指標 (surrogate end-point of overall survival)

並藉由前導性治療實驗的特性  可在短時間觀察到結果

可以加速看出藥物的效果  並藉此加快新藥的審查

ps. : Pertuzumab 就是 FDA-approval第一個前導性治療的藥物 (by Neo-Sphere & Tryphaena)

然而經由前導性治療實驗的藥物  最終仍需要傳統輔助性治療試驗的設計  來確認其效果

 

ALTTO便是來驗證Neo-ALTTO的輔助性治療試驗 (adjuvant trial)

2014/6/1 ASCO meeting發表初步結論

>> dual blockade (lapatinib + trastuzuamb) 並沒有比 single (trastuzumab) 還要好

     (dual blockade is not superior to single agent)

(原文 : In a comparison of concurrently administered lapatinib and trastuzumab with trastuzumab alone, the hazard ratio for DFS reached 0.84 (97.5% CI [0.70, 1.02]) with a p value of 0.048, which failed to meet the threshold of being less than or equal to 0.025 in order to establish statistical superiority.)

 

以上可能暗示我們兩件事:

1. Dual blockade 用在 HER2陽性 早期乳癌 : 可能還要再看看, 可能沒有存活上的好處

2. pCR是否真的可以代替 DFS(無並存活), OS(整體存活) : 可能需要更多的data來證實

 

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AI  

 

(From : http://am.asco.org/aromatase-inhibitor-better-adjuvant-breast-cancer-therapy-tamoxifen-premenopausal-women-suppressed)

同時發表在這期的 NEJM (2014/6/1)

是的   斗大的標題  挑戰著腫瘤科醫師的觀念  或是陳舊的作法

過去  芳香環抑制劑 (aromatase inhibitor, AI) 被認為只能用在停經後乳癌婦女的輔助賀爾蒙治療

這是因為   停經前婦女  卵巢功能依舊存在

芳香環抑制劑病無法抑制卵巢功能

但是  兩個大型的國際性臨床試驗 (SOFT & TEXT) 合併分析

 

ps: SOFT (suppression of ovarian function trial) / TEXT (tamoxifen and exemestane trial)

嘗試在停經前婦女  使用抑制卵巢功能的做法 (Ovarian function suppression, OFS)

不論是  打停經針、卵巢切除 或是卵巢放射治療

收錄了4690位賀爾蒙受體陽性的停經前乳癌患者

exemestane + OFS  VS.  tamoxifen + OFS

結果如下圖 (from NEJM : http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1404037)

AI  

  5Y-DFS 5Y-OS
Exemestane+OFS 91.1% 95.9%
Tamoxifen+OFS 87.3% 96.9%
p value < 0.001 0.37

有人會懷疑  這5年的 DFS (disease-free survival 無病存活期)的 benefit 會不會太少了一點

絕對好處 : 3.8% (absolute benefit ratio of DFS)

但是  當初  停經後乳癌  AI 贏過 tamoxifen (BIG 1-98, ATAC)

也是這樣的 level 而已   仍得到相當的好處  且獲得 practice changing !!!

也因此  相信這樣的結果   應該很快會有更進一步的分析或結論的...

 

 

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