今日的乳癌治療，可謂是相當的精緻與多元，包括手術治療、化學治療、放射線治療、抗賀爾蒙治療以及標靶治療等等。其中，抗賀爾蒙治療，其角色是相當重要的。因超過三分之二的乳癌病人，其腫瘤細胞會表現有賀爾蒙受體，而有賀爾蒙受體表現的病人，其對抗賀爾蒙治療一般都是會有反應的。也就是說三個乳癌病人中，可能就會有兩個病人在服用抗賀爾蒙治療，不論是用在輔助治療，或是轉移性的治療。
有哪些抗賀爾蒙治療呢？
由於有賀爾蒙受體表現的乳癌，其癌細胞的生長與女性荷爾蒙，也就是雌激素有很大的關係，所以抑制賀爾蒙便是希望可達到抑制腫瘤細胞的目的。對於停經前女性，因卵巢功能還在，所以治療的方法便在於抑制卵巢功能，過去有所謂的外科去勢手術，也就是將卵巢摘除(ovarian ablation)，另外也有所謂的內科去勢，利用性腺釋放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)，間接達到抑制卵巢功能，即一般所謂停經針。
然而較為熟悉的藥物是泰莫西芬(tamoxifen)，它是一種選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen-receptor modulator, SERM)，也就是說它在骨骼、脂肪代謝、子宮內膜增生方面是類似雌激素的作用，而在乳房則為拮抗雌激素的作用，因而可以抑制乳癌細胞。另一類常用的藥物便是此篇討論的重點，芳香環酶抑制劑(aromatase inhibitor, AI)，用在停經後的婦女，不可以使用在停經前婦女，由於停經後卵巢失去功能，雌激素的主要來源便只剩周邊組織，芳香環酶將雄性素轉換為雌激素，芳香環酶抑制劑的機轉便是將芳香環酶抑制，使周邊組織無法產生雌激素。目前市面上有三種芳香環酶抑制劑，都是所謂的第三代芳香環酶抑制劑，其中兩種是非固醇類(安美達錠Arimidex、復乳納Letrozole)，一種固醇類(諾曼癌素Exemestane)，三種藥物的抑癌效果被認為是大同小異的。
抗賀爾蒙藥物的副作用
泰莫西芬的副作用有熱潮紅、血栓及中風機會可能增加、不正常陰道出血、子宮內膜異常增生或子宮內膜癌的機會上升等等。而芳香環酶抑制劑的副作用有熱潮紅、膽固醇升高、心血管疾病風險、肌肉關節痠痛、骨質流失、骨質疏鬆甚至骨折等等。芳香環酶抑制劑相對於泰莫西芬，其血栓、子宮內膜病變的機會較低，然而卻有較高的關節痠痛及骨質疏鬆的風險。
對於停經後婦女這個族群，根據許多大型研究，芳香環酶抑制劑的效果還是比泰莫西芬還要好，然而，根據研究，甚至有高達20%使用芳香環酶抑制劑的病人會停藥，而停藥最主要的原因是來自芳香環酶抑制劑引起的關節痛(AI-induced arthralgia, AIA)。關節痛的發生率各個研究由於定義不同，統計不一，大約在20-30%左右，甚至也有高達50%的機率。
芳香環酶抑制劑引起的關節痛(AIA)的原因及危險因子
服用芳香環酶抑制劑所引起的關節痛，其真正的原因仍不清楚。最常被提起的是雌激素消耗(estrogen depletion)，而且根據一項大型的研究，更年期前後的女性有41%有關節的症狀，而停經後的女性則只有29%有關節的症狀，可見雌激素的快速下降(rapid decline of estrogen)可能還要比低的雌激素濃度(low estrogen state)還要來的重要。
但是為什麼雌激素消耗會造成關節痛呢？有幾個可能的原因，第一、雌激素本身具有對抗疼痛(anti-nociceptive)的特質，這可能是進化適應的結果，婦女生產時雌激素會升高，因而可以使婦女對生產的疼痛會有較好的耐受性。第二、較高的雌激素濃度，可以抑制發炎的細胞激素(如IL-1, IL-6, TNF-α等)，發炎現象減少有助於疼痛的減輕。也因此，雌激素消耗會使得對疼痛的閾值降低，發炎性的細胞激素增加，因而使得疼痛增加。
芳香環酶抑制劑引起的關節痛有以下可能的危險因子：肥胖、之前使用過賀爾蒙補充、之前接觸過化學治療(特別是紫杉醇)、個人體質(基因的多型性)等等。其中以肥胖最為重要，根據國際大型ATAC試驗，當BMI大於30kg/m2，則發生關節痛的比例為37.2%，而BMI小於30kg/m2，關節痛的比例只有31%左右，相對少許多。
芳香環酶抑制劑引起的關節痛如何處理？
臨床上對於芳香環酶抑制劑所引起的關節痛有許多的處理方法，整理如下：
- 在使用藥物之前，先告知病人可能會有關節痛的副作用。這樣的做法可以讓病人有心理準備，也比較可以去適應或接受。
- 止痛藥。常用的為非類固酮消炎止痛藥(NSAID)。
- 減重、運動(下面會提到最新的研究)。
- 針灸。這是有經過前瞻性實驗證實有效的療法，然而由於病患人數太少，可能還是需要進一步研究。
- 換另外一種芳香環酶抑制劑，或是換成泰莫西芬。
- 補充維生素D。活性維生素D濃度較低的病人，關節痛的比例比較高。
- 千憂解(duloxetine)。千憂解是一種新型的抗憂鬱藥，根據一個小型第二期的研究發現，有高達70%的病人關節痛的情況會改善，然而還是需要更大型的研究來確認療效。
運動對於芳香環酶抑制劑引起關節痛的幫助
2013年年底於美國聖安東尼奧舉辦的乳癌研討會，耶魯大學癌症中心團隊發表了一個前瞻性的隨機性研究，目的在於研究運動對於芳香環酶抑制劑引起的關節痛是否真的有幫助。病患收案條件有:第一期到第三C期乳癌、賀爾蒙受體陽性病人且服用芳香環酶抑制劑至少6個月以上、目前至少有輕度關節痛、病人有辦法運動但目前本身運動量較低(每週運動時間小於90分鐘)。疼痛的評估是用Brief pain inventory(BPI)，有3個評估面向，包括最痛為幾分、疼痛嚴重度幾分、疼痛所造成的干擾幾分，分數最低為0分，最高為10分，定義輕度疼痛為3-4分，中度為5-7分，重度為8-10分。
共有121位病患進入實驗，隨機分為兩組，實驗組是長達一年，在監督下進行規律的運動，每週2次肌力訓練加上每週150分鐘中等強度的有氧運動(如跑步機)；對照組是一般照顧，會給病患美國衛生及公共服務部(DHHS)的運動建議資訊，每個月電話詢問芳香環酶抑制劑的使用狀況。兩組的基本資料沒有明顯差別，平均分配，研究前的兩組病人的基本情況，最痛約6分、疼痛嚴重度4分、疼痛所造成的干擾約2.5分。實驗結果如下：
實驗組在1年後，發現可以有效降低最痛的分數約2分，變成4分，也就是說可以從中度疼痛變成輕度疼痛(減少30%)，對照組最痛的分數反而增加0.2分；而疼痛嚴重度，實驗組也可以降低21%，對照組為0%；另外發現，運動的遵循度越高，對疼痛的改善就越多。以上的結果可以告訴我們，如果能夠照實驗的運動建議或運動強度來做，確實可以降低病人關節痛的情況。
然而，運動可以降低關節疼痛的機轉未完全明瞭，但推測可能與下列幾點有關：運動可增加肌肉強度、增加對肌肉關節損傷的抗性，運動可以增加關節的活動範圍，可以減重，降低身體發炎的程度，增強對疼痛的閾值等等。不過不論如何，這是目前唯一一個前瞻性的隨機性研究，證明對芳香環酶抑制劑引起的關節痛能有效改善的方法。
結語
乳癌的抗賀爾蒙治療是很重要的，然而所可能產生的副作用，可能會導致病人無法繼續接受藥物治療，因而導致不良的後果。對芳香環酶抑制劑而言，最為病人所無法忍受的便是產生關節痛的副作用，有許多的學者專家正在研究是否有有效的方法可以克服關節痛的副作用，如上所述，運動不失為一個好辦法，況且這是一個不需要再服用另一個藥物、可以減重、又隨時可以做的方法，值得臨床醫師的推廣，也值得推薦給病患多加運用。
PS: 本文發表於 乳癌防治基金會 季刊 (2014-II)
