Dr. Chang の 血液腫瘤筆記本

再來討論腸胃道癌症在2013有什麼新的進展

1. 神經內分泌腫瘤

這種少見的腫瘤   在Apple的執行長Jobs 賈伯斯過世後

特別受到關注  也發現其發生率有上昇的趨勢

Octreotide LAR (Sandostatin LAR)過去認為對於mid-gut (中腸)有些許延長PFS的效果

2013發表的結果  發現在placebo arm  其median OS為84個月

然而Sandostatin LAR的survival還沒有reach (not reach yet !!)   相對於placebo可以延長survival

在subgroup analysis  發現肝臟腫瘤負擔較小的病患 (hepatic load <10%)  受惠于LAR較多...

2. 大腸直腸癌

過去colorectal cancer並沒有所謂的維持治療 maintenance therapy

荷蘭的學者   針對這個問題  做了深入的研究 (CAIRO-3 study)

對於inoperable CRC   在給予標準的治療後

(induction therapy: CAPOX-B x 6 cycles ; capecitabine+oxaliplatin+bevacizumab)

若沒有惡化 (>=SD, stable disease)  隨機分組為維持治療組(maintenance)和觀察組(observation)

maintence regimen: capecitabine+bevacizumab

維持治療組可以延長PFS (15.4M vs 11.5M)  可以延長OS (21.7M vs 17.9M)

由此   似乎CRC的維持治療  也露出了曙光   相信將來會有更多的study來研究

3. 大腸直腸癌

我們知道KRAS wild type的病人將受惠于EGFR monoclonal Ab

如cetuximab或panituzumab

研究發現    如果只有check KRAS可能還不夠

NRAS若有mutation  則panituzumab一樣效果很差

故以後mCRC的病人  除了驗KRAS外  NRAS也必須要check

KRAS mutation in 40% patients ; NRAS mutation in 10% patients

4. 胰臟癌

Gemzar+nab-paclitaxel versus  Gemzar alone in metastatic pancreatic cancer

可以有較高的response rate   延長 PFS. OS

5. 胰臟癌

日本的研究發現  開刀後的輔助性治療 S1  (post-operation Stage I, II, III)

相較于過去的標準Gemzar

可以減少relapse rate  增進survival rate

或許是胰臟癌病人術後的新選擇

雖然如此   歐美等國似乎不太買單   目前美國FDA還未approve S1

以上...

2013年  乳癌的部分   也有一些新的觀念或是討論

1. 延長Tamoxifen給藥時間，可以進一步降低復發的機會

    過去開刀後輔助抗賀爾蒙治療 tamoxifen 通常給予5年

    之後停藥觀察  今年有2個大型的研究  延長了給藥時間到10年

    (1) ATLAS (Adjuvant Tamoxifen, Longer Against Shorter)

         3428位病患延長給予tamoxifen到10年

         3418位病患給予tamoxifen 5年後 停藥

         >>>  breast cancer recurrence rate: 18% vs. 20.8%

         >>>  breast cancer death rate: 9.6% vs. 11.6%

         >>> overall mortality rate: 18.6% vs. 21.1%

         10年都比5年明顯降低風險

    (2) aTTom (Adjuvant Tamoxifen: To Offer More?)

         將近5000位病人，診斷後，先給予5年，之後一群病人停藥，一群繼續吃到10年

         研究觀察至少到15年    有以下結論:

         >> 在觀察的第5-9年，兩組recurrence, death rate差不多

         >> 在觀察的第10年後，recurrence rate減少25%

               breast cancer mortality減少23% ; 對於overall mortality沒有明顯差別

   根據以上結論，似乎Tamoxifen 10年效果大於5年，尤其是10年後更可見分曉

   然而是不是每個人都受益於10年的tamoxifen，這可能還需要更多的研究

   (higher risk group get more benefit than lower risk??  biomarker??)

2. 輔助化療, paclitaxel --> weekly regimen > 2-weekly regimen

    效果一樣，副作用少許多

    這似乎以前就有類似的study

    以paclitaxel而言,  weekly > 3-weekly

    以docetaxel而言, 3-weekly > weekly  (2013年lancet oncology, 2-weekly > 3-weekly in prostate cancer)

3. FDA approve T-DM1 in HER2+ metastatic breast cancer

   mBC HER2+ 轉移性乳癌的病人，在接受過標準的herceptin,taxane的治療後 progression

   根據EMILIA trial，T-DM1 > lapatinib + xeloda  (NEJM 2012年)

   T-DM1 似乎是一項更強的武器   (巡弋飛彈 : 標靶化療)

   目前T-DM1也正在進行第一線的試驗

在2014年的1月   JCO就整理了一篇 ASCO special article

"Clinical cancer advances 2013": annual report on progress against cancer from the American Society of Clinical Oncology

先整理一下血液腫瘤方面的進展  (Blood and Lymphatic Cancers)

1. Ibrutinib 在CLL, MCL (mantle cell lymphoma)的驚人效果

Ibrutinib是一Bruton's tyrosine kinase(BTK) inhibitor

甚麼是BTK呢?  (如下圖 上面中間的位置, 紅色)

http://oncozine.com/profiles/blogs/updated-results-for-btk-inhibitor-ibrutinib-pci-32765-shows-prolo

它是B cell 訊息傳導路徑的樞紐  若能將其阻斷

則可以抑制不正常的腫瘤細胞生長

在 relapsed/refractory CLL (total 81 patients)

71%的病人有達到 tumor shrinkage

兩年過後，竟然還有75%的病人沒有progression (>=stable disease) ; 83%的病人還活著

在 relapsed/refractory MCL (total 111 patients)

68%的病人有達到 tumor shrinkage

PFS為13.9個月, 18個月後，仍有58%的病人活著

以上兩個研究，可以有一個結論就是  在relapsed/refractory CLL及MCL的病人

Ibrutinib可以當成一個救援治療 (salvage therapy)    且副作用不大

目前還有研究 combine其他藥物一起做治療，相信可以有更好的成果 

2. CAR-T (chimeric antigen receptor-modified T cells)

這是經過細胞基因工程的T cells，用來攻擊腫瘤細胞

最先在CLL成功，2013年用在 relapsed/resistant ALL 也有不錯的初步成果

相信不久的將來  應可成大器 !!

http://www.uphs.upenn.edu/obgyn/research/ovarian_clinical.htm

3. 新的 cord blood stem-cell transplantation 方法

4. 2個新的CML藥物通過 FDA 審核

   (1) omacetaxine mepesuccinate

        為一種植物鹼，功能是 protein translation inhibitor (PTI)

        可用在chronic-phase, accelerated-phase的病人 who are resistant to or can't tolerate other drugs

   (2) ponatinib

        為目前唯一可以抑制 T315I mutation的藥物

        雖然曾經短暫停賣，目前又繼續上市中...

5. Pomalidome

    新一代 IMiD，用在後線的 multiple myeloma (即使用過velcade, lenalidomide)

    有不錯的效果...

6. Lenalidomide

    本來就可以用在 multiple myeloma

    現在發現 relapsed/refractory MCL (mantle cell lymphoma)

    用過兩線的藥物治療 (包括velcade)，仍有不錯的成效

以上... 

Immuno-Oncology  腫瘤免疫學

在近5年可謂是顯學啊!!

除了大家知道其對 RCC (renal cell carcinoma)腎細胞癌 、 Melanoma 黑色素細胞癌  特別有效外

最近發現   連過去一般認為跟免疫扯不上邊的 NSCLC (non-small cell lung cancer) 非小細胞肺癌  也有效果

以下簡單說明 :

腫瘤免疫學的發展方向    目前分為3大支

1. Cancer vaccine (腫瘤疫苗)

2. anti-CTLA-4

3. anti-PD-1 ; anti-PD-L1

1. Cancer vaccine(腫瘤疫苗)

很直覺的想法   利用腫瘤本身分泌的抗原   引發病患的免疫力   因而來毒殺腫瘤細胞

然而此療法對腫瘤的反應  一般不佳

唯一比較成功的例子是 前列腺癌 prostate cancer的 Sipuleucel-T

另外值得注意的是   MAGE-A3 vaccine在非小細胞肺癌(NSCLC)的表現  值得後續的觀察  (MAGRIT trial)

2. anti-CTLA-4 (anti-cytotoxic T lymphocyte antigen-4)

FDA早在2011年就已經approved ipilimumab (商品名: YERVOY)使用在黑色素細胞癌(melanoma) (可以增加PFS, OS)

最近ipilimumab在NSCLC的表現(JCO 2012)   也很出色   開啟了一堆相關的臨床試驗

有以下重要發現: 

  (1) 有加ipilimumab成績比較好

  (2) phased schedule結果比較好 (phased > concurrent) : 先給兩次化療,再同時給ipi x 4 cycles

  (3) 對於鱗狀細胞腫瘤成績比較好 (better in SCC)

3. anti-PD-1 ; anti-PD-L1

對於RCC, melanoma, NSCLC都有不錯的反應

而且其副作用 (IRAE: immune-related adverse effect)比anti-CTLA-4還小

目前有一大堆的臨床試驗正在進行中

由上可知   腫瘤免疫學   在不久的將來  將為腫瘤學開啟歷史的新頁...

瀰漫性大B細胞淋巴瘤的新概念 (DLBCL in the molecular era)

由於時代的進步   近10年來分子生物學快速發展

基因的世代   分析的工具更加的厲害   研究人員也越輕鬆了

研究的時間也因而縮短許多     真的可說是資訊爆炸的時代

淋巴瘤的研究   也進入了分子世代 (molecular era)

其中佔最多的(1/3強)的瀰漫性大B細胞淋巴瘤   diffuse large B cell lymphoma (DLBCL)

在基因表現檔案 (gene-expression profile) 中   大概可以分成3類

資料來源 : JCO (http://jco.ascopubs.org/content/29/14/1803/F2.expansion.html)

1. PMBL: 原發縱膈B細胞淋巴瘤

2. GCB DLBCL: 生長中心 瀰漫性大B細胞淋巴瘤

3. ABC DLBCL: 活化性 瀰漫性大B細胞淋巴瘤

預後從好到壞為: PMBL (primary mediastinal B cell lymphoma) > GCB DLBCL (germinal center B-cell) > ABC DLBCL (activated B-cell)

3年存活率 (3Y OS): 97%, 80%, 45%

也由於我們對於訊息傳導路徑(signalling pathway)越來越清楚 (如下圖)

資料來源 : NEJM (http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra0807082)

我們可以針對不同subtype的DLBCL做不同的治療

我們希望可以找到可以下藥的地方 (druggable target)  對症下藥

下面這個表格整理出 3種subtype的 potential target

再來  我們來簡單分析看看   未來的我們或是現在的我們可以對DLBCL做哪些努力...

1. for PMBL: 以目前的複方化療DA-EPOCH-R處方  就可以達到相當好的治療效果

                  3Y OS(整體存活): 97%   3Y EFS(無事件存活期): 93%   2/51需要再加做R/T

                  還需要加 JAK inhibitor OR anti-PD-1 ?????   (應該沒有必要了吧)

2. for GCB: 雖然目前的免疫化療處方R-CHOP成績不至太差   但也不是頂好

                仍有1/4-1/3會復發   且對自體移植的成效仍是有限

                PI3K/AKT是目前  有現成的藥物可供使用   (或許復發  可以考慮加上這些藥吧)

3. for ABC: NF-κB pathway大概相當重要    萬科Bortezomib (Velcade)已經確定在這些病人是有幫助的

                相信在不久的將來  ABC DLBCL的治療   可以有突破性的發展

                JAK inhibitor在ABC DLBCL正在研究中                

以上    我們可以知道   以後的治療   一定是走向個人化的醫療 (individuized medicine)

然而這也會付出相當多的代價    就是醫療將越來越昂貴了..............