Dr. Chang の 血液腫瘤筆記本

今年一月文章  曾提到PALOMA-1/TRIO-18研究

這是針對  賀爾蒙受體陽性(ER positive)而HER2陰性(HER2 negative)的嚴重型病人

未接受過任何治療 (第一線治療)

結論是  palbociclib (CDK 4/6 inhibitor) + letrozole (芳香環酶抑制劑)

會比單獨使用 letrozole還要好   主要是可以延長無進展存活期

今年 ASCO 發表了 PALOMA-3  一個Phase 3試驗

[研究病人族群] 

賀爾蒙受體陽性(ER positive)而HER2陰性(HER2 negative)轉移性乳癌病人

在接受第一線抗賀爾蒙治療而失敗的病人  (第二線使用)

[分組]  隨機分為兩組 :

合併使用 Palbociclib + Fulvestrant vs. 單獨使用 Fulvestrant

[結果]  無進展存活期  9.2個月 vs. 3.8個月 (HR = 0.42, p< 0.000001)

[討論]  

以無進展存活期來看也是一個很成功的研究

但是如果拿幾年前的轟動一時的BOLERO-2 trial (也是第二線治療) 來比較

無進展存活期也是大勝   10.6個月 vs. 4.1個月(central)  (HR 0.36, p<0.001)

但最後整體存活期雖有延長  但仍未達統計學上的差異  31.0 vs. 26.6個月

所以可能還要多點耐心  等待最後的整體存活期(OS)報告

[總之]  相當值得期待 !!

有愈來愈多的不同腫瘤對於免疫治療露出曙光

(ps. 從黑色素瘤、肺癌、淋巴癌...等等)

但是免疫治療仍是相當昂貴的藥物治療

若是可以預測(predictive)哪些病人可以受惠於這樣的治療

而不是全面使用  亂槍打鳥  

對於可能不能受惠的病人免除副作用以及醫療經濟學 皆有偌大的幫助

與 2015 ASCO 同步發表於 NEJM

是一個  第二期臨床試驗 (phase 2 clinical trial)

[測試藥物] PD-1拮抗劑 : pembrolizumab

[病人族群] 41位進展性的癌症病患, 比較多是大腸直腸癌

                分為 MMR缺乏(deficient)、MMR充足(proficient)

*** MMR (mismatch repair) : 為細胞DNA受損後的一種修復模式

       MMR缺乏，代表細胞修復突變的能力較差，所以累積的突變會較多

       MMR充足，則累積的突變較少 ***

[結果]  MMR缺乏  vs.  MMR充足

(I)  大腸癌-反應率  40% vs. 0%   (非大腸癌而MMR缺乏: 71%)

(II) 大腸癌-無進展比率   78%  vs. 11%  (非大腸癌而MMR缺乏: 67%)

(III) 平均無進展存活期    未達到 vs. 2.2個月  (HR 0.10; P<0.001)  (如下圖)

(IV)  平均整體存活期    未達到 vs. 5.0個月 (HR 0.22; P=0.05) (如下圖)

(V) 全基因序列分析   1782個突變  vs. 73個突變  (如預期  MMR缺乏者突變較多)

[結論]  MMR的確可以當成免疫治療 : PD-1拮抗劑的臨床預測因子 (clinical predictive factor : biomarker !!)

             MMR缺乏者  可以預期PD-1拮抗劑的效果愈好 !!

在美國史隆凱特靈癌症中心 (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC)

最近發表了一個相當令人震驚的病例報告

一位黑色素瘤(melanoma)的病人  4年前長在背部的腫瘤開刀後

並接受長達1年干擾素治療

然而不久後又復發轉移  (這位病患有BRAF突變)

後轉至該院後  加入一個臨床試驗

是 anti-CTLA4 (ipilimumab) 合併 anti-PD1 (nivolumab) 的治療

在僅僅一次的治療後   在3周後的回診

令人不敢置信的事情發生了 (Astonishing !!)   腫瘤幾乎都消失不見了

[作者表示]   這個病例提醒了臨床醫師  

過去認為免疫治療  效果會比較慢  但這樣的狀況

在同時使用不同種類的免疫治療  可能就不是這回事了

並且提醒注意  當反應太好   反而要小心是否會有不良反應發生  

(例如  腫瘤長在腸胃道  可能導致腸胃道破裂 ; 又或者是腫瘤崩解症候群 tumor lysis syndrome)

癌思停 (Bevacizumab, Avastin)  目前在美國的使用適應症

包括有: 腎臟癌  惡性腦瘤  非小細胞肺癌  大腸直腸癌  子宮頸癌(2014 August 剛剛通過)

然而在復發  對順鉑有抗藥性的卵巢癌   歐洲藥物管理局跑得比較快   於2014年初便已通過適應症

而美國FDA也不落人後   最近通過了Avastin相同的適應症

For use in combination with chemotherapy in the treatment of women with platinum-resistant, recurrent ovarian cancer.

與化療併用於復發,對順鉑產生抗性的卵巢癌

主要根據 AURELIA 試驗 (法國研究)

加上Avastin  可以明顯延長  無進展存活期 (progression-free survival, PFS): 6.8M vs. 3.4M (HR: 0.38)

可以增強反應率 (response rate, RR): 28% vs. 13%

對於整體存活期 (overall survival, OS)  僅有無統計意義的延長: 16.6M vs. 13.3M (HR: 0.89, p=1.14)

並沒有增加太多的副作用

主要試驗終點是無進展存活期  所以是成功的試驗

PS: 相對於 Avastin 用於卵巢癌第一線  由於僅能增加PFS  無法增加OS

       故目前困難重重  仍未通過FDA適應症...

結論: 對於復發  對白金有抗藥性的卵巢癌患者   又多了一個藥物可以考慮使用了 !!

Bevacizumab (Avastin)  在乳癌的眾多研究中

有許多都是可以延長"無進展存活期"(progression-free survival, PFS)

並沒有可以延長"整體存活"(overall survival, OS)的研究

最新這個歐洲的研究 (西班牙與德國)  --  LEA trial

[研究族群]  停經後婦女  賀爾蒙受體陽性  HER2陰性的嚴重型乳癌病人   (n=380)

[研究方法]  隨機分配至兩組

  (1) 賀爾蒙治療單用 (letrozole OR fulvestrant)  "ET"

  (2) 賀爾蒙治療併用Bevacizumab(Avastin) "ET-B"

[試驗終點]  PFS, OS, ORR(整體反應率), RD(反應時間)

[試驗結果]

  (1) PFS : 14.4M vs. 19.3M ; HR 0.83 ; p=0.126

  (2) OS : 差不多

  (3) ORR : 22% vs. 41% ; p<0.001

  (4) CBR(臨床有益率) : 67% vs. 77% ; p=0.041

  (5) RD : 13.3M vs. 17.6M ; p=0.434

[研究結論]  對於這樣族群乳癌病患  Avastin並無法提供PFS, OS的好處...

又敗了